生物等效性临床试验数据核查中常见问题与对策建议

生物等效性临床试验数据核查中常见问题与对策建议仿制药是与原研药具有一样活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品，要证仿制药是与原研药具有一样活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品，要证明其在质量和疗效上与原研药品能够全都，通常需进展生物等效性〔BE〕临床试验，其临床试验的质量直接关系到群众的用药安全和临床疗效。随着我国药物临床试验相关法律法规的不断完善和监管力度的加强，临床试验的水平和质量不断提高，但是在国家食品药品监视治理总局〔CFDA〕开展的药物临床试验数据自查核查中，暴露了BE临床试验数据在真实性、标准性和完整性方面存在诸多的问题。笔者依据多年来从BE临床试验中存在的问题进展了梳理、归纳及分析，并就如何严格遵循GCP标准、保证临床试验数据真实牢靠、试验结果客观可信，提出对策建议，供同道们参考。1常见问题［1-4］临床试验条件与合规性欠缺〔1〕临床试验由第三方托管，争论者未实际参与过程实施，原始记录却由其签名；〔2〕伦理审查批准的方案和知情同意书与执行的版本不全都；〔3〕Ⅰ期争论的人员、床位数不能满足临床试验需求，承接的试验工程超出了所能承受的力气〔4〕；检测仪器无审校追踪功能；〔5〕临床试验合同经费未掩盖争论者劳务费等；〔6〕申请人或合同争论组织〔CRO〕对临床试验过程监查不力。原始数据记录缺失〔1〕仅有病例报告表〔CRF〕，没有原始病历记录，或无筛选失败受试者的知情同意书〔ICF〕及原始记录，或原始记录为事后整理、补就；〔2〕试验期间受试者发生不良大事〔AE〕AE化检查特别无分析推断，或未进展随访；〔3〕缺少受试者出入院时间以及入住期间的治理、饮水、饮食把握等记录；〔4〕图谱文件编码序列间缺失图谱；原始试验记录不完整，缺少每批次试验条件、分析过程、试验结果等信息；名称、数量等关键信息。试验过程存疑〔1〕受试者补偿费发放表名单与入组受试者名单不全都；〔2〕者在一样时间周期参与两项临床试验，或多名受试者生命体征、心电图图谱雷同；〔3〕号与对应的图谱中文件编码挨次被调换，或同一样品两个不同序列运行时间重合；〔4〕同一单位不同品种，或不同单位同一品种/不同品种之间的争论资料/〔5〕检测用比照品和内标称量数据无法溯源；〔6〕试验记录人超出其工作年限，或样本放置时间超过验证时间；〔7〕有测试图谱，未见相应的轨迹文件，或轨迹文件显示测试数量与试验记录的测试数量不全都。选择性使用数据〔1〕CRF或总结报告与原始资料不全都，如原始记录中有AE或SAE，CRF及总结中未报告，或选择正常的理化检查指标报告；〔2〕试两次，数据差异较大，选择使用某一数据；〔3〕备份的电子数据少于工作站数据；〔4〕弃用图谱数据未在原始记录及总结报告中描述；〔5〕检测原始记据未承受，未见相关原始记录；〔6〕重复检测的样品用同一文件命名并掩盖原有图谱，报告中仅提交其中一次文件的状况；〔7〕原计算机有电子图谱，记录本记录为“进样失败，无图谱”，样本测试未见报告和相应图谱；〔8〕局部受试者分析序列采集过程中断，质控样本重复进样，局部样本重复分析而没有随行质控，但数据被承受。试验用药品治理不严谨〔1〕受试制剂不真实，试验用药为同一制剂；〔2〕缺少药物配备过程记录；〔3〕检验报告批号、有效期与临床试验用药不全都；〔4〕不符合要求；〔5〕试验用药的验收入库、领取、使用、退回或留样保存记录不完整，或数量不能完全一一对应；〔6〕药物使用记录表、温湿度记录等为事后整理补就。生物样品信息不全〔1〕CRF中采血的“实际时间”为依据用药时间推算出来的理论时间；〔2〕状态等信息，贮存样本无存入、领取记录；〔3〕温度记录上没有明确储存冰箱编码和地点；〔4〕对策建议遵循标准指南及方案[2-7]BE期临床试验治理指导原则〔试行〕》、《药物临床试验生物样本分析试验室管理指南》建设要求，配备相关人员、床位、场所设施、仪器设备等，制定治理制度和标准操作规程〔SOP〕；临床试验方案及其实施过程中应遵循《以药动《2023年药典-9011药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》、《2023年药典-9012生物样品定量分析方法验证指导原则》、《生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则》、《一般口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》〔以下泛称标准与法规〕，确保方法科学，结果真实牢靠。SOP中应先确定试验样品重分析、选择报告值的标准；总定剔除病例标准，包括：首个样品为Cmax，且未采集早期〔给药后5~15min〕Cmax5%的受试者数据，服用常Tmax中位数值两倍的时间以内发生呕吐的受试者数据，服用控释制剂，在服药后短于说明书规定的服药间隔时间内发生呕吐的受试者数据。数据采集及试验过程真实并可溯源[8-10]保证源数据真实〔包括电子数据〕是临床试验过程中产生的第一手资料，即源数据，包括：受试者的医疗文件〔门诊/住院病历或争论病历、理化检查报告〕，ICF，数据接收、采集、处理、报告和存储信息，试验用药品治理记录，禁食/用记录，与申请人的沟通记录等。药物临床试验中受试者的试验相关信息均应准时、准确、完整、标准、真实地记录于病案和正确地填写至病例报告表中，纳入的受试者在医院治理信息系统〔HIS〕中挂号、实现缴费，在电子病历系统〔EMR〕中开具理化检查申请单，在临床检验治理系统〔LIS〕、医学图像存档和通讯系统〔PACS〕、超声图文信息系统〔USS〕等相关系统中完成相关检查，真正实现临床试验轨迹能够有据可查。源计算机账户进展安全设置，分析测试数据采集有审计跟踪〔auditrail)功能，数据转移，数据备份。关注相关数据的全都性病历报告表〔CRF〕中的数据来源于原始数据，锁定的数据库与原始数据的全都性，统计分析、总结报告与数据库的全都，特别是AE、SAE法学确证和未知样本检测的原始数据与总结报告的全都性，还应留意执行方案、ICF的版本与伦理批件的全都性，试验用药品记录〔关注批号、数量〕的全都性，生物标本记录的全都性。检测试验过程记录的真实完整性方法学确证和未知样本检测的原始记录有试验部门、人员、日期、条件、过程及结果等；仪器进样采集信息要记录失败分析批内容；重要信息修改应说明具体缘由，如为抄写，应保存原始记录；如有Cmax、AUC等手动积分应记录其适宜理由；复测生物样本应有复测数量、复测缘由及承受数据的说明。生物样本的治理轨迹可溯源生物样本采集应在Ⅰ期病房，其标识具有唯一性，采集时应记录实际采集用及留样数量，如有销毁，核查是否在规定期限内，销毁有无记录。分析测试图谱的可溯源生物样本测定图谱是数据溯源的重要依据，包括方法学验证图谱及随行标准曲线、受试者分析批的全部图谱〔相应质控样品和校正标样图谱〕析日期和进样时间、受试者编码、样品编号等信息，并供给积分参数。纸质图谱及相应的电子图谱信息至少包含进样时间、峰高/峰面积、血药浓度。留意图站电子图谱的全都性，图谱进样/采集时间与文件编码挨次、试验时间挨次的全都性及进样的连续性，图谱数据与总结报告的全都性，对于失败分析批数据，原始记录及总结报告有无记载，分析计算数据及结果在相应的软件上可重现，且与总结报告的全都性。加强临床试验相关物资的治理试验仪器、材料等的治理试验仪器设备如电子天平、pH计、超低温冰箱、HPLC、LC/MS及计量器〕有检定、校准记录及期间核查记录，仪器故障修理、日常的维护及使用记录，分析时间应在检定、校准效期内。试验室周密仪器要3Q认证〔安装确认、运行确认、性能确认〕。试验材料〔试剂、标准物质等〕的选购、接收、储存和分发、使用、称量、溶液配制等均有具体记录，剩余样品应记录保管部门、保管方式及相关责任人。用于临床试验数据治理和统计分析的计算机系统经过验证，并具有系统自动生成的稽查踪迹，对数据的全部修改都自动保存更改痕迹，具有权限设置。试验用药品治理随机抽取及留样等过程有相关记录，保证完整性和原始性，包括药物抽取随机化方案、随机抽取/留样记录表、药物验收入库/出库/领用记录表、药物发放使。餐饮治理保存食谱，高脂饮食要供给其蛋白、糖类和脂肪的热量比例的计算依据。试验用耗材的治理包括注射针筒/针头、留置针、抗凝管等均应供给购置单位、发票及相关资质证明。各负其职，各尽其能申请人是药物临床试验的发起者和受益者，对注册申报的数据担当全部法律责任，申请人充分知晓并在临床试验过程中认真履行其职责，是临床试验质量的重要保证，CRO监查打算进展核查，保证数据完整、准确、真实、牢靠；药物临床试验机构是临床试验行为的治理者，争论者是临床试验的实施者，主要职责就是将数据真实、准确、完整、准时、合法地载入病历和病例报告表中。只有各个利益相关方真正履行各自的职责，加强自律性，形成各方流畅标准的合作机制，才能提高药物临床试验的质量。加强监管，建立诚信机制临床试验数据造假是制药工业进展中的一个“毒瘤”，严峻影响了制药行业的安康进展和社会公信力。数据的真实性是药物临床试验的生命线，CFDA公布作假的申请人、CRO、临床试验机构、争论者依据相关规定进展查处，并予严惩，直至追究刑事责