生物药剂学与药物动力学-第十四章-药物动力学在新药研究中的应用课件

第十四章药物动力学在

新药研究中的应用江苏大学药学院药剂系戈延茹1第十四章药物动力学在

新药研究中的应2第十四章药物动力学在新药研究中的应用要求：1.掌握新药药动学研究的基本内容和基本方法。2.掌握生物利用度和生物等效性的概念与试验方法。3.熟悉新药药物动力学研究的作用。4.了解生物样品检测的特点和方法。2第十四章药物动力学在新药研究中的应用要求：3第一节

新药药物动力学研究的内容新药开发临床前研究临床研究临床前药动学研究临床药动学研究Ⅰ期临床药动学研究Ⅱ、Ⅲ期、Ⅳ临床研究动物健康人患者3第一节

新药药物动力学研究的内容新药开发临床前研究临床4一、药物动力学在新药研究开发中的作用1.新药临床前药动学研究目的：揭示动物体内动态变化规律，阐明体内动力学特征，提供重要动力学参数，为药理、毒理、药效学、临床实验等提供参考资料。

未上市速释、缓控制剂—考察释药特征。新复方制剂—组方合理性药动学依据。4一、药物动力学在新药研究开发中的作用1.新药临床前药动学研5基本原则：实验目的明确实验设计合理分析方法可靠所得参数全面，满足评价要求对实验结果进行综合分析与评价5基本原则：实验目的明确6作用：1.参与先导化合物的筛选2.提供剂型选择、设计依据及体内质量评价指标、方法。3.进行药物体内分布与效应靶器官相关性分析。（靶向指数、选择性指数、靶向效应、相对靶向效应）4.为药效种属差异提供分析依据。5.为临床药动学、药效学、毒理学及应用提供依据。6作用：7研究内容：血药浓度-时间曲线（三个剂量、取样不少于3个半衰期、取样点）吸收（整体动物、离体器官）分布（选择大鼠或小鼠，观察脏器、组织中分布，尤其靶器官、组织）血浆蛋白结合率（透析、超滤、凝胶过滤、超速离心等）注意事项（自习）代谢（考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等）排泄

（确定排泄途径、排泄速度、各途径的排泄量，选用小鼠和大鼠）7研究内容：8基本要求1）试验药品质量稳定与药理、毒理研究一致临床前药动学研究处方筛选、工艺优化揭示新药药动学特征

处方和制备工艺确定后药品才能满足实验要求药动学复杂、要求高，必须要求制剂稳定8基本要求1）试验药品临床前药动学研究处方筛选、工艺优化揭92）实验动物成年健康动物：狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。基本原则：1.与药效学、毒理学研究一致2.在同一动物体内多次采样3.创新药物采用两种或以上动物，其中一种为

啮齿类动物4.口服给药不宜选用食草类动物（家兔）5.实验在清醒状态下进行。6.每个取样点至少三只动物（五只）7.实验室饲养3~5天

92）实验动物成年健康动物：狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。103）给药途径和剂量

途径：给药途径应尽可能与临床给药一致剂量：三个剂量组，一个为药效学有效剂量，高剂量为接近于最大耐受量（考察非线性）。103）给药途径和剂量

途径：114）取样时间血药浓度：吸收相：2~3个达峰浓度：至少3个消除相：4~6个时间：半衰期3~5个或浓度为Cmax1/10~1/20114）取样时间血药浓度：125）数据处理采用隔室模型或非隔室模型参数静脉注射：t1/2、V、AUC、Cl等非血管给药：ka、t1/2、Cmax、tmax、AUC等缓控释制剂：Tmax、Cssmax、Cssmin、AUCss

波动度（DF）、平均Css等125）数据处理采用隔室模型或非隔室模型参数静脉注射：t1/132.临床药动学研究目的：

了解药物体内过程动力学规律与特点，揭示疾病对药物体内过程的影响规律，探讨联合用药的体内过程相互作用，为新药临床实验的给药方案提供实验基础，为临床治疗方案提供依据。

临床药动学研究：治疗药物监测（TDM）的基础。132.临床药动学研究目的：14基本要求1.符合GCP要求严格按《药物临床实验管理规范》要求。2.受试药物应为经国家药监部门检验合格，符合临床质量标准的中试放大产品3.受试者

Ⅰ期临床药动学试验时选择健康受试者，男女兼有，年龄18~45周岁，体重符合标准，不吸烟，不嗜酒，其他选择患者。老年受试者年龄应在60~65周岁14基本要求1.符合GCP要求154.剂量确定根据Ⅰ期临床耐受性试验和Ⅱ期临床试验拟采用的治疗剂量确定，通常3个剂量组，高剂量组必须接近或等于人的最大耐受量。5.伦理学考虑按着GCP制定方案，并经伦理委员会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同意书154.剂量确定166.药时曲线数据测定单剂量：12例以上，前一晚统一进食（清淡），进监护室，禁食，次日空腹给药。统一进食。多剂量：统一进食，监护室内服药、采样、活动。采样：空白、峰前4点、峰后6点以上，其它同临床前7.数据处理

同临床前试验8.研究报告提供每个受试者血药浓度时间数据及曲线图、平均值及曲线图；提供动力学参数及平均值，讨论和小结。166.药时曲线数据测定17新药药动学研究生物样品检测方法

检测特点与方法特点：取样量少、浓度低、干扰因素多样品不能重复获得、个体差异大等方法：

前处理：分离、纯化与浓集

要求：选择性、灵敏度、线性范围宽、准确

常用方法：色谱技术、放射性同位素测定、生物检测技术、免疫测定技术及电泳等。17新药药动学研究生物样品检测方法检测特点与方法18检测方法及评价指标基本要求：1.灵敏度2.选择性3.精密度4.准确度5.标准曲线线性程度及线性范围作业：测定方法中应注意哪些？18检测方法及评价指标基本要求：19第二节生物利用度与生物等效性一、生物利用度（bioavailablityF）制剂中药物被吸收进入体循环的速度和程度。（1）绝对生物利用度（F）：

血管外给药制剂与静脉注射的AUC之比。

F=（AUCT×Div）/（AUCiv×DT）×100%（2）相对生物利用度（Frel

）：同一种药物不同制剂之间的AUC比值。

F=（AUCT×DR）/（AUCR×DT）×100%

T:受试制剂R:参比制剂，iv:静脉注射,D表示给药剂量。

19第二节生物利用度与生物等效性一、生物利用度（bioa20要求进行生物利用度研究的药物新开发的药物产品，尤其是口服制剂改变剂型的产品改变处方和工艺的产品20要求进行生物利用度研究的药物21有必要进行生物利用度研究的药物预防与治疗严重疾病的药物治疗指数小或治疗窗窄的药物水溶性低的药物，水中溶解度低于5mg/ml溶解速度慢的药物在胃肠道中生物转化或在胃肠道中不稳定的药物有特殊理化性质的药物如多晶型、溶剂化物、粒度影响吸收的药物赋形剂多的药物21有必要进行生物利用度研究的药物22二、生物等效性与生物等效性评价方法

1.药剂等效性：

相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质。特点：没有反应制剂在体内的情况

是药物制剂生产、流通及时用时最低要求22二、生物等效性与生物等效性评价方法

1.药剂等效性：232．生物等效性：是指药物临床疗效、不良反应与毒性的一致性。目前，药物制剂的生物等效性，已成为国内外药物仿制或移植品种的重要评价内容。232．生物等效性：243.生物等效性的评价方法

CFDA推荐的方法从高到低排列为：

※药物动力学研究方法Cmax、tmax、AUC

※药效动力学研究方法

（采用明确可分级定量的人体药效学指标）

※临床随机对照试验

给患者两种或多种药物制剂后，观察疗效、毒性、不良反应之间差异进行评价≥100例

※体外实验方法

应为体外方法不能完全代替体内行为，一般不提倡用该方法确定生物等效性。

243.生物等效性的评价方法25最小中毒浓度最小有效浓度

三种制剂的药时曲线比较tCABC25最小中毒浓度最小有效浓度三种制26

生物利用度评价方法的指标有：AUC、Cmax、tmax、t1/2、MRT（药物在体内平均滞留时间）以上参数又和k、ka有关。三、生物利用度研究方法

1.血药浓度法：AUC法，最常采用的方法。

2.尿药浓度法：药物、代谢物70·%以上从尿排泄，排泄量与吸收量比值恒定。

3.药理效应法:采用血药尿药不方便测定26生物利用度评价方法的指标有：27影响生物利用度试验的因素

严格挑选受试者、严格实验设计1.自然条件：年龄、将康状况等2.自身对照，随机分组3.

空腹：排除食物影响4.

禁烟酒茶及咖啡：影响胃肠功能5.控制饮水量、饮水温度6.避免剧烈运动和静卧：影响尿量、吸收

27影响生物利用度试验的因素严格挑选受试者、严格实验设计28生物利用度研究基本要求1.单位基本条件：医疗监护、分析测试、数据处理2.供试品：获批临床试验、符合GMP条件下生产3.参比制剂：以上市的制剂，有质量检查报告

4.检测方法：灵敏度高、专属性强、精密度及准确度高。5.受试对象：健康人，例数≥186.实验设计：随机交叉实验设计