先天性肾上腺皮质增生症上课件

先天性肾上腺

皮质增生症(上）

（congenitaladrenalhyperplasia，CAH）第三军医大学西南医院内分泌科先天性肾上腺

皮质增生症(上）

（congenitaladCAH定义CAH病理生理CAH分类CAH治疗主要内容CAH定义主要内容CAH定义先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组常染色体隐性遗传病，90%~95%是由于21-羟化酶先天缺陷导致肾上腺皮质合成醛固酮及皮质醇障碍，垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)增高，使酶阻断前质17羟孕酮(17-OHP)及旁路代谢产生雄激素(睾酮)增高而引起女性男性化、男性假性性早熟；其中75%的患儿为失盐型，表现为低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。糖、盐皮质激素替代治疗仍是目前CAH主要的治疗方法CAH定义先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组常染色体新生儿中的发病率为1/16000—1/20000。误诊或晚治疗患儿,常因雄激素升高促使骨龄加速而导致严重侏儒症，并可发生肾上腺皮质功能减退危象而危及生命。随着国内新生儿CAH筛查的逐步开展、临床医师对疾病识别能力的逐步提高，部分患儿在临床症状出现前或出现后就得到早期诊治，改善了患儿的生长发育，提高成年终身高新生儿中的发病率为1/16000—1/20000。CAH病理生理

肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成球状带位于最外层，约占皮质的5%-10%是盐皮质激素-醛固酮的唯一来源束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75%，是皮质醇和少量盐皮质激素的合成场所网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素CAH病理生理肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成肾上腺肾上腺先天性肾上腺皮质增生症上课件肾上腺皮质激素盐皮质激素：醛固酮糖皮质激素：可的松、氢化可的松性激素：雄激素皮质:约占肾上腺的80—90％。由外向内可分为球状带、束状带和网状带三层髓质约占肾上腺的10—20％肾上腺皮质激素先天性肾上腺皮质增生症上课件肾上腺皮质激素的合成及调节正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶的作用产生肾上腺皮质激素他们的合成受下丘脑（CRH）-垂体(ACTH)的调节ACTH增加或者减少可使肾上腺皮质增大或减少，皮质激素增多（或减少）当血浆中的皮质醇（F）增高时，对又ACTH及CRH具有负反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定肾上腺皮质激素的合成及调节正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列醛固酮合成又受肾素-血管紧张素的调节当血管紧张素Ⅱ水平增高时，球状带增宽，醛固酮合成及分泌增加，血管紧张素Ⅲ也有促进作用肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时，肾素分泌增多，反之减少经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容量醛固酮合成又受肾素-血管紧张素的调节肾素－血管紧张素－醛固酮（RAAS）系统激活血管紧张素原血管紧张素Ⅰ肾素血管紧张素ⅡACEAT1小动脉收缩醛固酮分泌激活交感神经心、血管重构肾素－血管紧张素－醛固酮（RAAS）系统激活血管紧张素原血管CAH临床特点女孩多见，男：女约为1:2临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度常见的酶缺陷包括:

21-羟化酶（占90%～95%）

11β-羟化酶、

17α-羟化酶

3β-类固醇脱氢酶、CAH临床特点女孩多见，男：女约为1:2CAH的分子遗传学病名编码基因位置先天性脂样肾上腺增生症(StARDeficiency)CYP11A(P450SCC)15q23-243β-羟类固醇脱氧酶缺陷症(3β-HSDDeficiency)HSD3β-21p13.117α-羟化酶/17.20裂解酶缺陷症(17α-OHase/17.20LyaseDeficiency)CYP17(P450C17)10q24.321-羟化酶缺陷症(21-OHaseDeficiency)CYP21(P450C21)6p21.311β-羟化酶缺陷症(11β-OHaseDeficiency)CYP11β(P450C11β)8q21-22CAH的分子遗传学病名编码基因位置先天性脂样肾上腺增生症(S先天性肾上腺皮质增生症上课件21-OHD的流行病学资料占CAH病例总数的90%以上发病率:经典型新生儿(活产)1/5,000~1/15,000(中国1/10,000)非经典型>1/1,000;某些人群发病率很高，如德裔犹太人（1/27）21-OHD的流行病学资料占CAH病例总数的90%以上日照市新生儿疾病筛查中心，从2011年9月至2012年12月，共进行筛查38502人，确诊3例，CAH发病率为1∶12834;筛查主要针对经典型21－羟化酶进行，盐城市2012-2014年所有参与新生儿遗传代谢病筛查的对象新生儿199612例，共检出先天性肾上腺皮质增生症(CAH)9例，发病率为1：22179。日照市新生儿疾病筛查中心，从2011年9月至2012年CAH临床表现21-羟化酶缺乏症（21-OHD）最常见，占90%-95%21羟化酶基因定位于第6号染色体短臂CYP21基因突变：点突变、缺失和基因转换——21-羟化酶部分或者完全缺乏F↓,ACTH↑,T↑临床表现为3种类型：单纯男性化型、失盐型、非典型型CAH临床表现21-羟化酶缺乏症（21-OHD）先天性肾上腺皮质增生症上课件单纯男性化型（SV）21-羟化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度患儿存在残存的21-羟化酶活力，可以合成少量皮质醇和醛固酮无失盐症状，主要表现为T增高的症状和体征单纯男性化型（SV）21-羟化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度女孩表现为假两性畸形女孩出生时即呈不同程度的男性化体征：阴蒂肥大、类似男性的尿道下裂大阴唇似男性的阴囊，但无睾丸,或有不同程度的阴唇融合内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫患儿2-3岁后可出现阴毛、腋毛青春期时，无女性性征女孩表现为假两性畸形男孩表现为假性性早熟出生时可无症状生后6个月出现早熟征象一般1-2岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达男孩表现为假性性早熟男孩和女孩共有特征体格发育过快BA>CA,矮小皮肤黏膜色素沉着：皮肤皱褶处最明显：腹股沟、乳晕、腋窝、手指关节伸面

新生儿多表现在乳晕和外生殖器男孩和女孩共有特征失盐型（SW）是21-羟化酶完全缺乏所致，P、17-OHP等分泌增多，F、aldo分泌减少，高钾低钠通常具有男性化表现生后不久可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、代酸等女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断男性患儿常误诊为幽门狭窄或者婴儿腹泻失盐型（SW）是21-羟化酶完全缺乏所致，P、17-OHP等非典型型（NC）亦称迟发型、隐匿型或者轻型21-羟化酶轻度缺乏临床表现各异，发病年龄不一在儿童期或者青春期才出现男性化表现男孩：阴毛早现、性早熟、生长加速、BA提前女孩：初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕症非典型型（NC）亦称迟发型、隐匿型或者轻型21-OHD的激素分泌异常血FUFCACTH17-OHPTAldPRAFsH,LHE2经典型

失盐型↓↑↑↑↑↓↑↑↓↓单纯男性化型↓↑↑↑↑N或↑↑↓↓非经典型NN↑或N↑或NNNNN或↓21-OHD的激素分泌异常血FAC17-OHPTAldPRA先天性肾上腺皮质增生症上课件小结：21-OHD的临床表现(一)皮质醇或皮质醇+醛固酮分泌不足引起的后果失盐型：皮质醇+醛固酮分泌严重不足 出生后2-3周即出现严重的低血钠，表现为呕吐、腹泻、失水、低血容量、低血压、休克、昏迷等肾上腺危象表现，如不能及时诊断和治疗，婴儿会夭折。单纯男性化型：皮质醇分泌轻度至中度不足，醛固酮分泌代偿性升高。 患者可能有恶心、纳差、消瘦、体位性低血压等，一般不会出现肾上腺危象。非经典型：皮质醇和醛固酮分泌大致正常。小结：21-OHD的临床表现(一)皮质醇或皮质醇+醛固酮分泌（二）雄性激素分泌过多引起的后果：失盐型：雄性激素分泌明显增多 胎儿期即受影响，所以出生时女性外阴呈假两性畸形，即阴蒂肥大，大阴唇不同程度融合，严重者酷似男性，但阴囊中无睾丸。子宫、卵巢存在。

男性出生时外阴大致正常，有时可见阴茎较大、阴囊有色素沉着和皱褶。出生后生长快，身高会比同龄儿高，但骨骺线愈合早，最后身高矮。男性化表现突出：肌肉发达、喉结增大、嗓音变粗，男性毛发，女性乳房不发育、原发闭经。单纯男性化型：基本上同失盐型，程度稍轻。非经典型：男性化轻微或没有。小结：21-OHD的临床表现（二）雄性激素分泌过多引起的后果：小结：21-OHD的临床表先天性肾上腺皮质增生症上课件小结：21-OHD临床表现（三）因ACTH分泌过多

引起皮肤黏膜色素沉着。小结：21-OHD临床表现（三）因ACTH分泌过多21-羟化酶缺陷44例分析

44例患儿中男23例,女21例;年龄7d～14岁;5例有家族史。患儿均有肤色黑及男性化表现。女童表现为阴蒂肥大,男童则表现为阴茎粗大,甚至有勃起遗精。3～5岁即变声,生长加速,身材较同龄儿高大。根据患儿的症状体征轻重,除男性化表现外是否伴随低钠、高钾、酸中毒等失盐表现,分别诊断男性化伴失盐型26例、单纯男性化型17例、非典型类型1例。44例患儿中40例血17-羟孕酮及睾酮均升高,4例未查。41例患儿用氢化可的松替代治疗，9例失盐型加9-α氟氢可的松3例放弃治疗后死亡。替代治疗后肤色黑及男性化表现明显好转;钠、钾恢复正常,酸中毒纠正,生长发育基本正常21-羟化酶缺陷44例分析

44例患儿中男23例,女21例;21-OHD的诊断临床表现：新生儿出生一周后出现呕吐、腹泻等低血钠症状，要高度警惕失盐型21-OHD。女性假两性畸形和男性假性性早熟要列入21-OHD疑似病例。生化检查：低血钠、高血钾激素测定⑴17-KS，17-KGS ⑵17-OHP（17-羟孕酮），P（卵泡早期），

⑶ACTH，PRA，LH，FSHACTH兴奋试验：适合17-OHP基础值在3-5ng/ml者，250μgACTH(1-24)，IV取0，60分钟血，测血F，17-OHP，如17-OHP0’≥5ng/ml和/或17-OHP60’≥10ng/ml，21-OHD确诊。 21-OHD的诊断临床表现：新生儿出生一周后出现呕吐、腹泻等先天性肾上腺皮质增生症上课件21-OHD治疗㈠、糖皮质激素治疗 ⑴、激素选择：经典型最好用氢化可的松，血压正常的SV（单纯）型也可考虑用强的松。睡前用地塞米松也有报告。 ⑵、剂量和用法：剂量个别化，氢可20~50mg/d， （10~25mg/m2） 平时：口服多半分2次，早上1/3。晚9-10点2/3。 应激时：加量 危象时：同Addison危象。 ⑶、（非典型）NC-21OHD，对有多毛、月经紊乱、不育者应予治疗，可用小剂量强的松(2.5~5mg/d)或地塞米松 (0.375~0.5mg/d)。21-OHD治疗㈠、糖皮质激素治疗21-OHD治疗㈡、盐皮质激素治疗 ⑴、失盐型很需要，经典型最好也能用，非经 典型不需用。 ⑵、9α-氟皮质醇0.05~0.1mg/d。 ⑶、用盐皮素后可酌减糖皮素剂量。 ⑷、失盐型要增加NaCl的摄入量。21-OHD治疗㈡、盐皮质激素治疗先天性肾上腺皮质增生症上课件先天性肾上腺皮质增生症上课件21-OHD的治疗（三）手术治疗外阴整形手术：

3岁前肥大阴蒂切除，保留末端敏感部位成年后阴道成形术。改良方案：1岁以内进行一次性外阴成形术双侧肾上腺全切术： 适合于严重的失盐型病人，术后终生激素替代治疗。21-OHD的治疗（三）手术治疗基因治疗

21一OHD是由单基因缺失引起的，基因治疗在理论上是可行的。目前基因治疗仅局限于动物实验阶段，方法有使用基因重组技术，将含有鼠21．OHD基因的DNA片段导人21．OHD缺陷鼠的染色体中；使用腺病毒作载体，直接将合成人21.OHD的CYP21基因注射进大鼠的肾上腺内，诱导大鼠肾上腺表达人CYP21mRNA，产生具有活性的21一OHD。然而，有研究显示腺病毒重组载体的转染可诱导人肾上腺皮质细胞产生宿主反应。基因治疗需要有靶向性，使21OHD在含有大量类固醇激素前体的肾上腺皮质中表达，并且达到足够的表达量，从而抑制肾上腺皮质的雄激素产生，使皮质醇分泌在正常与应激状况下都能满足机体的需要。基因治疗

21一OHD是由单基因缺失引起的，基因治疗在理论上21-OHD治疗的观察指标身高、体重、血压。根据身高绘制生长曲线。骨年龄，每年一次。定期查血17-OHP（17-羟孕酮）、T，

17-OHP应<10ng/ml21-OHD治疗的观察指标身高、体重、血压。根据身高绘制生长评价血清类固醇浓度测定在先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺乏(CAH21OHD)患儿治疗监测中的意义

血清雄烯二酮（△4一A）或(和)17—0HP浓度作为CAH21OHD糖皮质激素替代治疗的监测指标有一定价值。判断控制欠佳的诊断效率由高到低依次为血清△4-A浓度、血清17一OHP浓度、血清△4一A联合17一OHP浓度血清17．OHP浓度具有特异性诊断21OHD的价值，血清17一OHP>300nmol／L(100g／L)就高度支持经典型CAH21OHD的诊断。目前已经认识到血17-OHP浓度的昼夜节律变异及与血皮质醇水平之间的关系；△一A作为雄激素前体，在CAH21OHD患者中也显著升高；与17．OHP不同的是，△-A血浓度相对稳定，不受采血和服用激素时间的影响。控制良好组的血清17一OHP和△4_A浓度均显著低于控制欠佳组评价血清类固醇浓度测定在先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺乏21-OHD治疗中存在的问题身高矮的问题 原因：1，肾上腺来源雄激素不易控制到正常。 原因：∆对糖皮质激素敏感性下降。 ∆口服糖皮质激素后血F水平与正 常人血F水平有差异。

2，糖皮质激素过量抑制生长。治疗过程中出现真性性早熟，促进骨骺线过早愈合。有些CAH病人治疗后生育能力仍然较差。21-OHD治疗中存在的问题身高矮的问题21-OHD的产前诊断和产前治疗产前诊断 目的：预测高危产妇（已有21-OHD子女的母 亲或21-OHD本人）的胎儿是否有问题。 方法：1，羊水17-OHP水平

2，HLA配型

3，羊水脱落细胞或绒毛膜细胞基因分析。产前治疗 目的：避免或减轻受累女性胎儿外阴的假两性畸形 方法：从妊娠4W起给予地塞米松 存在问题：7/8给予了不必要的治疗；治疗对母婴是否有不利影响，未确定。21-OHD的产前诊断和产前治疗产前诊断历史ⅱ岳麓版第13课交通与通讯的变化资料精品课件欢迎使用历史ⅱ岳麓版第13课交通与通讯的变化资料精品课件欢迎使用先天性肾上腺皮质增生症上课件先天性肾上腺皮质增生症上课件先天性肾上腺皮质增生症上课件[自读教材·填要点]一、铁路，更多的铁路1．地位铁路是

建设的重点，便于国计民生，成为国民经济发展的动脉。2．出现1881年，中国自建的第一条铁路——唐山

至胥各庄铁路建成通车。1888年，宫廷专用铁路落成。交通运输开平[自读教材·填要点]一、铁路，更多的铁路交通运输开平

3．发展(1)原因：①甲午战争以后列强激烈争夺在华铁路的

。②修路成为中国人

的强烈愿望。(2)成果：1909年

建成通车；民国以后，各条商路修筑权收归国有。4．制约因素政潮迭起，军阀混战，社会经济凋敝，铁路建设始终未入正轨。修筑权救亡图存京张铁路3．发展修筑权救亡图存京张铁路

二、水运与航空1．水运(1)1872年,

正式成立，标志着中国新式航运业的诞生。(2)1900年前后，民间兴办的各种轮船航运公司近百家，几乎都是在列强排挤中艰难求生。2．航空(1)起步：1918年，附设在福建马尾造船厂的海军飞机工程处开始研制

。(2)发展：1918年，北洋政府在交通部下设“

”；此后十年间，航空事业获得较快发展。轮船招商局水上飞机筹办航空事宜处二、水运与航空轮船招商局水上飞机筹办航空事宜处三、从驿传到邮政1．邮政(1)初办邮政：1896年成立“大清邮政局”，此后又设

，邮传正式脱离海关。(2)进一步发展：1913年，北洋政府宣布裁撤全部驿站；1920年，中国首次参加

。邮传部万国邮联大会三、从驿传到邮政邮传部万国邮联大会2．电讯(1)开端：1877年，福建巡抚在

架设第一条电报线，成为中国自办电报的开端。(2)特点：进程曲折，发展缓慢，直到20世纪30年代情况才发生变化。3．交通通讯变化的影响(1)新式交通促进了经济发展，改变了人们的通讯手段和

，

转变了人们的思想观念。(2)交通近代化使中国同世界的联系大大增强，使异地传输更为便捷。(3)促进了中国的经济与社会发展，也使人们的生活

。台湾出行方式多姿多彩2．电讯台湾出行方式多姿多彩[合作探究·提认知]

电视剧《闯关东》讲述了济南章丘朱家峪人朱开山一家，从清末到九一八事变爆发闯关东的前尘往事。下图是朱开山一家从山东辗转逃亡到东北途中可能用到的四种交通工具。[合作探究·提认知]

电视剧《闯关东》讲述了济南章丘依据材料概括晚清中国交通方式的特点，并分析其成因。

提示：特点：新旧交通工具并存(或：传统的帆船、独轮车，近代的小火轮、火车同时使用)。

原因：近代西方列强的侵略加剧了中国的贫困，阻碍社会发展；西方工业文明的冲击与示范；中国民族工业的兴起与发展；政府及各阶层人士的提倡与推动。依据材料概括晚清中国交通方式的特点，并分析其成因。[串点成面·握全局][串点成面·握全局]先天性肾上腺皮质增生症上课件

一、近代交通业发展的原因、特点及影响1．原因(1)先进的中国人为救国救民，积极兴办近代交通业，促进中国社会发展。(2)列强侵华的需要。为扩大在华利益，加强控制、镇压中国人民的反抗，控制和操纵中国交通建设。(3)工业革命的成果传入中国，为近代交通业的发展提供了物质条件。一、近代交通业发展的原因、特点及影响2．特点(1)近代中国交通业逐渐开始近代化的进程，铁路、水运和航空都获得了一定程度的发展。(2)近代中国交通业受到西方列强的控制和操纵。(3)地域之间的发展不平衡。3．影响(1)积极影响：促进了经济发展，改变了人们的出行方式，一定程度上转变了人们的思想观念；加强了中国与世界各地的联系，丰富了人们的生活。(2)消极影响：有利于西方列强的政治侵略和经济掠夺。2．特点1．李鸿章1872年在上海创办轮船招商局，“前10年盈和，成为长江上重要商局，招商局和英商太古、怡和三家呈鼎立之势”。这说明该企业的创办 (

)A．打破了外商对中国航运业的垄断B．阻止了外国对中国的经济侵略C．标志着中国近代化的起步D．使李鸿章转变为民族资本家1．李鸿章1872年在上海创办轮船招商局，“前10年盈和，成解析：李鸿章是地主阶级的代表，并未转化为民族资本家；洋务运动标志着中国近代化的开端，但不是具体以某个企业的创办为标志；洋务运动中民用企业的创办在一定程度上抵制了列强的经济侵略，但是并未能阻止其侵略。故B、C、D三项表述都有错误。答案：A解析：李鸿章是地主阶级的代表，并未转化为民族资本家；洋务运动二、近代以来交通、通讯工具的进步对人们社会生活的影响(1)交通工具和交通事业的发展，不仅推动各地经济文化交流和发展，而且也促进信息的传播，开阔人们的视野，加快生活的节奏，对人们的社会生活产生了深刻影响。(2)通讯工具的变迁和电讯事业的发展，使信息的传递变得快捷简便，深刻地改变着人们的思想观念，影响着人们的社会生活。二、近代以来交通、通讯工具的进步对人们社会生活的影响2．清朝黄遵宪曾作诗曰：“钟声一及时，顷刻不少留。虽有万钧柁，动如绕指柔。”这是在描写 (

)A．电话B．汽车C．电报 D．火车解析：从“万钧柁”“动如绕指柔”可推断为火车。答案：D2．清朝黄遵宪曾作诗曰：“钟声一及时，顷刻不少留。虽先天性肾上腺皮质增生症上课件[典题例析][例1]

上海世博会曾吸引了大批海内外人士利用各种交通工具前往参观。然而在19世纪七十年代，江苏沿江居民到上海，最有可能乘坐的交通工具是 (

)A．江南制造总局的汽车B．洋人发明的火车C．轮船招商局的轮船D．福州船政局的军舰[典题例析][例1]上海世博会曾吸引了大批海内外人[解析]由材料信息“19世纪七十年代，由江苏沿江居民到上海”可判断最有可能是轮船招商局的轮船。[答案]

C[解析]由材料信息“19世纪七十年代，由江苏沿江居[题组冲关]1．中国近代史上首次打破列强垄断局面的交通行业是(

)A．公路运输 B．铁路运输C．轮船运输 D．航空运输解析：根据所学1872年李鸿章创办轮船招商局，这是洋务运动中由军工企业转向兼办民用企业、由官办转向官督商办的第一个企业。具有打破外轮垄断中国航运业的积极意义，这在一定程度上保护了中国的权利。据此本题选C项。答案：C[题组冲关]1．中国近代史上首次打破列强垄断局面的交通行业是2.右图是1909年《民呼日报》上登载的一幅漫画，其要表达的主题是(

)A．帝国主义掠夺中国铁路权益B．西方国家学习中国文化C．西方列强掀起瓜分中国狂潮D．西方八国组成联军侵略中国2.右图是1909年《民呼日报》上登载的解析：从图片中可以了解到各国举的灯笼是火车形状，20世纪初的这一幅漫画正反映了帝国主义掠夺中国铁路权益。B项说法错误，C项不能反映漫画的主题，D项时间上不一致。答案：A解析：从图片中可以了解到各国举的灯笼是火车形状，20世纪初的先天性肾上腺皮质增生症上课件[典题例析][例2]

(2010·福建高考)上海是近代中国茶叶的一个外销中心。1884年，福建茶叶市场出现了茶叶收购价格与上海出口价格同步变动的现象。与这一现象直接相关的近代事业是(

)A．电报业 B．大众报业C．铁路交通业 D．轮船航运业[解析]材料主要反映了信息交流的快捷，故选A。[答案]

A[典题例析][例2](2010·福建高考)上海是近[题组冲关]3．假如某爱国实业家在20世纪初需要了解全国各地商业信息，可采用的最快捷的方式是 (

)A．乘坐飞机赴各地了解B