药理学课件：心血管系统药理学

心血管系统药理学钙通道阻断药Calciumchannelblockers(CCBs)了解钙调控理论和钙通道的结构熟悉CCBs的作用机制掌握CCBs的分类及药理作用掌握CCBs的临床应用及不良反应掌握CCBs的代表药物

硝苯地平，维拉帕米，地尔硫卓学习目标钙通道阻断（滞）药；钙阻断药；钙流阻断药；

钙通道拮抗药;钙拮抗药

Calciumchannelblockers(CCB)

Calciumentryblockers(CEB)

Calciumchannelantagonists(CCA)术语(Term)和概念定义:是一类能选择性地阻止钙经过电压依赖性的钙通道流入细胞内,降低细胞内钙浓度的药物。1883年英国生理学家Ringer第一次提出Ca2+是维持蛙心跳动的必需离子；1953年记录到心肌的动作电位20世纪60年代初Fleckenstein和Godfaind合成Ca2+通道阻断剂→维拉帕米；1978年Rasmussen提出Ca2+第二信使学说。Patchclamp出现1985Calciumfluorescenceindicator（RogerTsai，2008NobelPrize）1990’s分子生物学钙理论的研究史概述NormalionconcentrationsinVSMCandinplasma.Intracellularmmol*(kgofwater)-1Plasmaconcentrationmmol*(lofplasma)-1Na+

10

135-146K+

155

3.5-5.0Ca2+

0.0001

1–1.2Mg2+

12

0.7–1.1Cl-

530-40

95–106Thetotalcalciumconcentrationinplasmais2.2–2.7mM,butonly45%isionized钙离子细胞内外浓度差

概述

细胞内Ca2+浓度的调节Ca++Na+Ca++Ca+Na+Ca++Ca++ROCCa++SOCCa2+

参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。Ca++VDCC＋———＋＋＋＋＋＋———一、钙通道的类型电压门控性钙通道(Voltagedependentcalciumchannel;VDCC)

配/受体操作性钙通道(Ligand/Receptor-operatedcalciumchannel)钙池操作性钙通道(Storeoperatedcalciumchannel)

6种亚型：L、T、N、P、Q、R型。

心血管系统主要是L和T型，以L型最重要，是影响心脏兴奋收缩耦联及血管收缩的关键环节，又称：二氢吡啶类药(DHPs)

敏感的钙通道.VDCC的类型低阈值激活（-70mV）；快通道；心肌窦房结起搏活动；细胞增殖；T-Type高阈值激活（-40mV）；慢通道；细胞兴奋–收缩过程中Ca2+内流的主要途径。

L-Type主要分布在神经组织;参与触发递质的释放。N-TypeQ-TypeR-TypeP-TypeγL型钙通道的结构++离子通道一般结构Ca2+Ca2+Ca2+VDCC的三种状态静息态激活态失活态（一）、选择性钙拮抗剂(Ltype)：

1、苯烷胺类（维拉帕米）

2、二氢吡啶类（硝苯地平、尼莫地平,····dipine）

3、地尔硫类（地尔硫）（二）、非选择性钙拮抗剂：

1、氟桂嗪类

2、普尼拉明类

3、其他类（哌克昔明）CCB的分类（1）按应用的时间先后分类，分为三代

第一代维拉帕米、硝苯地平、地尔硫

特点：疗效稳定不良反应少临床应用广泛第二代非洛地平尼莫地平尼群地平等

特点具有高度的血管选择性性质稳定疗效确切第三代普尼地平氨氯地平苄普地平等

特点具有高度的血管选择性兼具半衰期长作用持久CCB的分类（2）CCB的结合方式和作用特点电压依赖性:CCB对钙通道的阻滞作用受电压影响,与细胞膜除极程度呈正比,表现为膜极化程度↑,阻滞作用↑频率依赖性:苯烷胺类和地尔硫类药物作用开放状态的的钙通道,钙通道单位时间内开放的次数越多,药物进入越多,作用越强；二氢吡啶类药物作用于失活态通道，无频率依赖性。CCB的药理学作用与机制(一)对心脏的作用

02134平台期Plateau

Upstroke快速除极快速复极末期Repolarization

快速复极初期Early-fastrepolarization

静息期diastole

心室肌细胞动作电位SA结细胞膜电位(mV)0-50200msec4相Ca2+

通道Ifor起搏电流0相

Ca2+

通道K+

通道窦房结和房室结细胞(自律细胞)Calcium和肌细胞收缩粗肌丝myosin

1.负性肌力：Ca2+内流↓

“兴奋-收缩脱耦联”

心肌收缩力↓,血管扩张

耗氧量↓维拉帕米（4）＞地尔硫（2）＞硝苯地平（1）

2.负性频率和负性传导：

Ca2+内流↓

4相自发除极速率↓

窦房结自律↓

0相除极↓

房室结传导速度↓

心率↓维拉帕米，地尔硫卓（5）＞硝苯地平（0～1）

3.保护缺血心肌：防止Ca2+超载

4.抗心肌肥厚（二）对平滑肌的作用thinfilamentstroponinslidingfilamentmodelthickfilaments上的横桥/course/dongwushenglixue/maincont8/8-1.htmmyosintropomyosinactinmyosinactintroponin1.松弛血管平滑肌：

特点：扩小Ａ＞Ｖ→外周阻力↓→后负荷↓;

对痉挛性收缩血管作用更强（DHPs最强）；对冠脉较敏感，脑血管亦敏感

2.松弛其他平滑肌:

支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。高血压心绞痛、缺血性脑血管疾病哮喘等VVVasomotor中枢后负荷VolumeKidneys前负荷ReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1动脉血管阻力静脉血容量外周阻力AngI心输出量a2钙通道阻断药Ca++

L-typeCa++

channelsAVb1ContractilityHeartRate血流动力学效应：(三)抗动脉粥样硬化作用①↓钙超载所致动脉壁损伤；②↓平滑肌增殖和A基质蛋白合成，↑血管壁顺应性③↓脂质过氧化，保护内皮细胞；④

nif使胞内cAMP↑→溶酶体酶和胆固醇水解活性↑→↑A壁脂蛋白代谢→细胞内胆固醇↓(四)改善组织血流的作用

1.↑红细胞的变形能力，↓血液粘滞度

2.抑制血小板聚集

抑制血小板激活过程血小板Ca2+内流↓

↓血小板聚集与活性产物合成释放；促进膜磷脂合成，稳定血小板膜（五）对肾功能的影响

扩张入球和出球小动脉；排钠利尿；抑制肾小球系膜增生三种钙通道阻滞药心血管效应比较表

效应硝苯地平维拉帕米地尔硫负性肌力作用142

负性频率作用155

负性传导作用054

舒张血管作用5430--5指作用强度由弱到强的程度【CCB的临床应用】CCBs的临床应用临床证据适应证类型推荐级别推荐心绞痛

(稳定型、不稳定型、变异型)Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ+++阵发性室上性心动过速

Ⅰ,Ⅲ+++高血压Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ+++适用肥大性心肌病Ⅰ+++心衰Ⅱ,Ⅲ脑血管痉挛蛛网膜下腔出血Ⅱ++I.PAAs;II.DHPs;III.BTZs1.心绞痛

对各型均有不同程度疗效。

①VariantAngina:休息时发作,冠脉痉挛,硝苯地平最佳②ExertionalAngina:劳累时发作，血液供不应求

dil及ver→↓频率、肌力→心率、收缩力↓→耗氧量↓,舒张血管→冠脉流量↑

Caution:Nifedipine可加重心绞痛（反射兴奋＋窃流）③UnstableAngina:较严重，昼夜发作，dil及ver较好，nif（单用使心肌缺血↑）宜与β受体阻断剂合用。2.高血压

轻、中、重度及高血压危象。

作用机制：

--舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力Nifedipine、nicardipine、nimodipine等DHPs扩张外周血管作用较强，用于控制严重高血压Verapamil和diltiazem可用于轻、中度高血压

目前多选用其长效类制剂：氨氯地平CCB抗高血压优点血压越高，降压效果越明显；对正常人无降压用选择性扩张小A，主要

外周血管阻力和后负荷不降低心、脑、肾血流量；适合合并有以上脏器病变的高血压患者预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚；可保护缺血心肌降压同时不影响血脂、血糖、尿酸及电解质等代谢适合老年性高血压病人：此类病人多有高血容量、低肾素现象，并有大动脉顺应性的降低

抗高血压缺点反射性心率增快，心搏出量增加；反射性增加血浆肾素活性；合用βblockers可减轻此反应，并增加其降压作用;Nifedipine的扩血管作用较强，故常有头痛，面部潮红等;心功能不全者应用Verapamail，可致心动过缓、传导阻滞或停搏，应慎用；

3.心律失常主要用于治疗快速型心律失常。一般不用Nifedipine。（１）室上性心动过速：Verapamil是治疗室上速的首选药，也可使用Diltiazem;（２）心房扑动和心房颤动：通过负性传导作用控制心室频率，常与地高辛合用。4.充血性心力衰竭有争议，心衰合并高血压或心绞痛可考虑，一般选择长效如amlodipine等5.脑血管疾病

尼莫地平、氟桂利嗪等显著舒张脑血管，↑脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。6.外周血管疾病

外周血管痉挛性疾病、动脉粥样硬化、支气管哮喘、偏头痛等。体内过程和不良反应【体内过程】高脂溶性，可口服，但是首关消除明显，生物利用度不高血浆结合率高80％由肝脏代谢，肾排泄均为脂溶性药物，口服吸收迅速而完全由于首关消除作用，生物利用度都不高血浆白蛋白的结合率均较高在肝脏代谢，大部分经肾排出CCBs的药代动力学参数胃肠道不良反应恶心、食管反流、呕吐、便秘、牙龈增生（维拉帕米）过度扩张血管（DHPs）

头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿低血压（低血压患者慎用）可因扩管作用引起反射性心率加快（心动过速与心力衰竭患者慎用）心脏抑制（维拉帕米和地尔硫卓）心动过缓或心脏停搏，加重传导障碍（二至三度房室传导阻滞、心力衰竭患者禁用）【不良反应】维拉帕米(Verapamil)Phenylalkylamines类药物【药理作用】：

心脏：对sinus；降低窦房结的自律性→减少冲动→心率减慢对AVnodes：抑制慢反应细胞的动作电位速率→传导↓

血管：舒张冠状动脉，增加缺血心脏冠状动脉流量和冠状动脉侧支循环舒张外周血管，降低血压。其扩血管作用较二氢吡啶类弱，降压作用所引起的反射性交感神经兴奋也较弱

非血管平滑肌：抑制胃肠道平滑肌，引起便秘【体内过程】

口服吸收完全，但是首关消除明显，生物利用度10-20%，静脉给药5min血压↓【临床应用】

(1)室上性心动过速（首选药）

(2)心房扑动及心房颤动

(3)劳累型心绞痛及变异型心绞痛

(4)轻、中、重度高血压

(5)肥厚型心肌病【不良反应】

常见便秘。头痛、面红、眩晕及瘙痒等少见。静脉注射可能出现低血压，其次为房室传导障碍，尤其在窦房结及房室结功能不良患者。严重者可致室性停搏。病窦综合征、房室传导障碍、心动过缓、洋地黄中毒、低血压、心力衰竭、孕妇等禁用。【药物相互作用】

与β受体阻断药合用时，易致心动过缓甚至室性停博。可减少digoxin、quinidine清除率，增加后者毒性。

Phenobarbital能加速verapamil代谢，降低其疗效。

地尔硫（diltiazem，硫氮酮）【药理作用】

与verapamil类似，抑制房室结传导并延长其不应期，其直接减慢心率的作用较强，对病窦综合征心率有明显抑制作用。负性肌力作用弱于verapamil。舒张大冠状动脉及侧支循环，增加侧支循环血流量。舒张外周血管，降低血压。【体内过程】

生物利用度45%，给药后30min血药浓达高峰。在肝脏代谢去乙酰地尔硫，有一定活性。【临床应用】

(1)抗高血压：轻、中度高血压

(2)抗心绞痛：劳累型、变异型心绞痛

对S-T间期改变的心绞痛患者有保护作用。对心电图无Q波的心肌梗死，能明显减少心脏事件的发生。

(3)抗心律失常：室上性心动过速、房颤和房扑

(4)治疗肥厚型心肌病【药理作用】1.对血管的作用

扩血管作用较其心脏抑制作用强10倍。

选择性扩张阻力血管，对高血压患者血压降低更显著。明显扩张冠状血管，解除冠状动脉痉挛，增加冠脉血流量。

2.对心脏的作用对离体心脏有轻度负性肌力作用，对房室结抑制较弱。全身给药时，扩血管→交感↑→收缩力↑抵消（硝苯地平）Dihydropyridines

硝苯地平（nifedipine；硝苯吡啶、心痛定）【体内过程】

舌下给药吸收>90%，口服吸收率40%~70%。

血浆蛋白结合率>90%。舌下含服3min或口服20min后出现抗高血压作用，持续8~12h。主要经肝药酶代谢，代谢产物无药理活性。主要经肾脏排泄。【临床应用】(1)抗高血压不同程度高血压

(2)抗心绞痛变异型心绞痛首选

(3)抗心力衰竭心肌缺血或高血压引起的急性左心衰竭

(4)治疗雷诺综合征

(5)其他肺动脉高压【药物相互作用】与血浆蛋白结合率高的药物（地高辛等）、肝药酶抑制药物（奎尼丁等）合用，可使血药浓度升高与肝药酶诱导剂（苯妥英钠、苯巴比妥等）合用，可使血药浓度降低【不良反应】

扩张血管所引起(头痛、低血压、肢端麻木、面部潮红、下肢水肿、眩晕等)。低血压禁用。心力衰竭、不稳定型心绞痛发作者慎用。常用CCBs尼莫地平（nimodipine）对脑血管选择性较强，对外周和冠脉作用较弱主要用于治疗脑血管疾病（脑血管痉挛、脑卒中等）氨氯地平（amlodipine）起效慢而持效较久，因其与DHPs受体的结合和解离较慢，其t1/2最长：30～64h不引起反射性兴奋交感神经活性增加应用于高血压、稳定型心绞痛、慢性心衰Amlodipine(Amvaz,Norvasc络活喜

)Oral2.5,5,10mgtabletsFelodipine(Plendil)Oralextended-release:2.5,5,10mgtabletsIsradipine(DynaCirc)Oral:2.5,5mgcapsules;5,10mgcontrolled-releaseta