十八解热镇痛抗炎药

第十八章解热镇痛抗炎药

概述

解热、镇痛、抗炎、抗风湿。

共同作用机制：抑制体内环氧酶活性，减少局部组织前列腺素及血栓素的生物合成；药物结构不同，但在药理作用、作用机制和不良反应等方面具有相似性；为与糖皮质激素类区别，将这类药又称非甾体抗炎药（NSAIDs）。自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图NSAIDs主要药理作用1.抗炎作用抑制PGs的合成和某些细胞粘附分子的活性表达。各种化学、物理性损伤和生物因子激活PLA2水解细胞膜磷脂，生成AA，经COX-2催化生成PGs。损伤性因子诱导多种细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等的合成，这些因子又能诱导COX-2表达，增加PGs合成。PG是参与炎症反应的活性物质，可致血管扩张和组织水肿，与缓激肽等协同致炎。抑制某些细胞黏附分子的活性表达。E-selectin、P-selectin、L-selectin、ICAM-1、VCAM-1和Leukocyteintegrins，是炎症反应初期的关键性因素。2.镇痛作用通过抑制疼痛及炎症部位PGs的生成发挥外周镇痛作用。进入脂质双层，阻断信号转导，从而抑制疼痛。部分NSAIDs能在中枢神经系统产生镇痛作用，可能与其阻碍中枢神经系统PGs的合成或干扰伤害感受系统的介质和调质的产生及释放有关。对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等有良好镇痛效果，且不产生欣快感与成瘾性。对尖锐的一过性刺痛（直接刺激感觉神经末梢引起）无效。3.解热作用抑制中枢PG合成而发挥解热作用。使升高的体温恢复到正常水平，对正常的体温没有明显的影响。

感染、组织损害、炎症或其他疾病状态促进机体内热源（如IL-1β，IL-6，IFN-α，INF-β、TNF-α等细胞因子）产生，从而促使下丘脑视前区附近合成PGE2，通过cAMP触发下丘脑的体温调节中枢增加产热，使体温升高。细胞膜磷脂花生四烯酸环内过氧化物PGG2PGH2白三烯LTS血栓素TXA2PGI2磷脂酶A25-脂氧化酶COXNSAIDs合成酶合成酶促进血小板凝聚血管收缩抑制血小板凝聚舒张血管使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛PGE2、PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃粘膜NSAIDs作用机制COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：保护胃肠调节血小板凝聚(TXA2)调节外周血管阻力(PGI2)调节肾血流量分布(PGI、PGE)生理学：妊娠时，PG生成增加病理学：生成蛋白酶、PG及其他至炎介质，引起炎症抑制剂选择性吲哚美辛、阿司匹林、吡罗西康美洛西康、尼美舒利、蔡丁美酮非选择性蔡普生、布洛芬、双氯芬酸钠对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。非选择性环氧酶抑制药水杨酸类（阿司匹林）苯胺类（对乙酰氨基酚）吡唑酮类（保泰松）吲哚类（吲哚美辛）异丁芬酸类（舒林酸）芳基乙酸类（双氯芬酸）芳基丙酸类（布洛芬）烯醇酸类（吡罗昔康）烷酮类（萘丁美酮）第一节水杨酸类

阿司匹林（aspirin）化学名：乙酰水杨酸（acetylsalicylicacid）体内过程：口服后迅速在胃肠道黏膜吸收，吸收过程中与吸收后，迅速被胃粘膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸。血浆蛋白结合率高达80%~90%，白蛋白与阿司匹林的结合点基本处于饱和状态，增加剂量易迅速增加游离药物浓度，并与其他药物竞争蛋白结合位点，发挥药物相互作用。大部分在肝内氧化代谢，代谢产物与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合后从尿排出，尿液pH值对水杨酸盐的排泄量影响很大，碱性尿时可排除85%，酸性尿仅为5%。药理作用及作用机制：解热、镇痛作用：抑制COX活性，减少局部组织前列腺素及血栓素的生物合成，缓解炎症症状。影响血小板的功能：低浓度不可逆抑制血小板氧化酶，减少血小板中TXA2的生成，影响血小板聚集及血栓形成，达到抗凝作用；高浓度直接抑制血管壁中PG合成酶，减少PGI2合成，抑制血栓形成。临床应用：与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热等。小剂量防治血栓形成，治疗缺血性心脏病和脑缺血。大剂量治疗急性风湿性关节炎，亦可作为鉴别诊断。不良反应：

1.胃肠道反应：恶心、呕吐、上腹不适，大剂量可诱发

和加重溃疡及无痛性出血，故溃疡病患者应禁用；

2.加重出血倾向：延长出血时间，对严重肝损害、凝血

酶原过低、维生素K缺乏及血友病患者可引起出血，故

这些病人应避免使用；

3.过敏反应：以荨麻疹和哮喘最常见，哮喘的发生与抑

制PG合成有关，故有哮喘史者禁用，肾上腺素对“阿

斯匹林哮喘”无效，可用糖皮质激素治疗；

4.水杨酸反应：大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、

耳鸣、听力下降等症状。处理：停药，并静滴碳酸氢

钠，以促进药物排泄；

5.瑞夷综合征；

6.对肾脏的影响：肾损害。药物相互作用：

1.与口服抗凝血药双香豆素合用，易引起出血；

2.与肾上皮质激素合用，竞争白蛋白，且易诱发溃疡及

出血；

3.与磺酰脲类口服降糖药合用引起低血糖；

4.与弱碱性药物合用，增加各自的游离血药浓度。第二节苯胺类

对乙酰氨基酚（acetaminophen）药理作用及临床应用：

非处方药，临床主要用于退热、镇痛。解热镇痛作用缓和持久，与阿司匹林片相当，抗炎较弱。对胃肠道无明显刺激作用。不良反应：

1.短期使用，治疗量用药，不良反应较少；

2.急性中毒可致肝坏死；

3.过量可引起溶血性贫血；

4.长期应用可导致对药物的依赖及肝肾损害。

第三节吡唑酮类

氨基比林(aminopyrine)保泰松（phenylbutazone）羟基保泰松（oxyphenbutazone）

第四节其他抗炎有机酸

选择性环氧酶-2抑制药塞来昔布(celecoxib)罗非昔布（rofecoxib）尼美舒利（nimesulide）塞来昔布（celecoxib）选择性抑制COX-2，抑制COX-2的作用较COX-1强375倍；抗炎、镇痛和解热作用。治疗量对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经。胃肠道不良反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低。罗非昔布（rofecoxib）为果糖的衍生物。对COX-2有高度的选择性抑制作用。