阿齐沙坦及片

阿齐沙坦片medoxomilINNTAK-491〕，medoxomilINNTAK-491〕，床试验，2023FDAII可单独使用或与其它降血压药物一起使用，被视作坎地沙坦酯的下一代产品。中文名:阿齐沙坦英文名：Azilsartan商品名：Edarbi(Azilsartanmedoxomil)依达比化学英文名(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl2-ethoxy-1-([2”-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl)-1H-benzimidazole-7-carboxylateCAS号863031-21-4CHNCHNO302448568.5:阿齐沙坦酯对于降低血压有着较为显著的疗效，一项1291位病人参与804032013.4mmHg8014.5mmHg40Benicar12mmHg32010.2mmHg。另有一项为期六周的试验，将20毫克、40毫克、80毫克的阿齐沙坦酯和40毫克的奥美沙坦酯进展了比较，共有1272位病人参与。结果显示，20毫克的阿齐4012.1mmHg8013.2mmHg、4011.2mmHg。武田制药宣布其抗高血压药—EDARBI〔阿齐沙坦酯、依达比片〕正式在美国上市，即日起成人可凭处方在美国药店购置阿齐沙坦酯。阿齐沙坦酯是一种血管紧急素I受体阻滞剂，通过阻断血管紧急素I和血管加压激素的作用来降低血压。早在今年2月，阿齐沙坦酯获美国食品和药物治理局〔FDA〕批准用于治疗高血压。在一项为期42例患者随机承受阿齐沙坦酯d、〔n=329〕或缬沙坦320mg/d〔n=326〕治疗。结果显示，与基线相比，阿齐沙坦酯两种剂量分别使主要的观看终点24h动态血压监控的平均收缩压分别降低了14.9mmHg和15.3mmHg；同样，次要终点临床谷血压测定，两种剂量的阿齐沙坦酯分别使收缩压降低了14.9mmHg和16.9mmHg；降压作用均明显强于320mg/d缬沙坦〔分别为：11.3mmHg和。依据FDA在今年三月发表的给全部抗高血压治疗药物生产商的指南。武田制药更了阿联系。目前，阿齐沙坦酯说明书已获FDA核准。美国初始2023FDA美国初始2023适应证和用途Edarbi是一种血管紧急素II受体阻滞剂适用于治疗高血压,或单用或与其它抗高血压药物联用。(1)剂量和给药方法80mg1次。对用高剂量利尿药治疗患者考虑起始剂量40mg。(2.1)Edarbi可与或无食物赐予。(2.1)Edarbi可与其它抗高血压药物给药。(2.1)剂型和规格片：40mg80mg(3)禁忌证无警告和留意事项避开胎儿或生儿暴露。(5.1)Edarbi的给药前订正容量或盐耗竭。(5.2)在肾受损患者中监视肾功能变坏。(5.3)不良反响最常见不良反响成年中是腹泻(2%)。(6.1)为报告疑心不良反响，联系TakedaPharmaceuticals1-877-825-3327FDA1-800-FDA-1088“:///medwatch“/medwatch.特别人群中使用哺乳母亲：停顿哺乳或药物。(8.3)75总体无差异，但不能除外某些老年患者有更高灵敏度。(8.5)在有被激活肾素-血管紧急素系统患者中，如容量-或盐-耗竭，肾素-血管紧急素-醛固酮系统(RAAS)阻滞剂例如azilsartanmedoxomil可致过量低血压。在易感患者中，如，有肾动脉狭窄，RAAS阻滞剂可致肾衰。(5.2,5.3).儿童：未曾确定在儿童中的安全性和疗效。完整处方资料适应证和用途Edarbi是一种血管紧急素II受体阻滞剂(ARB)血压药物联用。剂量和给药方法推举剂量80mg140mg。如单独用Edarbi不能把握血压，通过服用Edarbi与其它抗高血压药物可以到达另外的血压减低。Edarbi可与食物或无食物服用[见临床药理学(12.3)]。处置说明不要再次包装Edarbi。发配和贮藏Edarbi在原始容器内以保护Edarbi避开光和潮湿。特别人群对老年患者，有轻-至-严峻肾受损，肾病终末期，或轻-至-中度肝功能不全患者不建议调整初始剂量。尚未在在严峻肝受损患者中争论Edarbi[见临床药理学(12.3)]。剂型和规格Edarbi以白色至接近白色圆片供给以以下规格：40mg片–一侧凹入“ASL”和另侧“40”80mg片-一侧凹入“ASL”和另侧“80”禁忌证无警告和留意事项胎儿/生儿患病率和死亡率直接作用于肾素-血管紧急素系统的药物当赐予妊娠第23个三个月期间妇女可能致胎儿和生儿患病率及死亡。当检出妊娠，应尽可能马上终止Edarbi。23个三个月期间使用直接作用于肾素-血管紧急素系统药物曾伴有胎儿和生儿损伤，包括低血压，生儿颅骨发育不全，无尿，可逆性或不行逆肾衰，和死亡。还曾报道变形，和肺发育不全。早熟，胎儿宫内发育缓慢，和还曾报道动脉导管未闭，虽然不清楚发生这些是否是由于暴露至该药。这些曾限于第1个三个月的不良作用似乎不愿定来自子宫内药物暴露的结果和胎儿暴露于某种血管紧急素II1个三个月期间。尽管如此，当患者成为妊娠，医生应尽可能马上终止患者使用Edarbi。罕见(1次)，不能得到另外一个作用于肾素-这些罕见病例，应忠告母亲对胎儿潜在危害和应进展系列超声检查评估羊水内环境。如观看到羊水过少，应终止Edarbi除非认为挽救母亲生命。收缩应急试验，一种非应急试验或生物物理图形可能适当，取决于妊娠的周。然而，患者和医生应生疏到，羊水过少可能不消灭直至胚胎有持续不行逆损伤后。有在子宫内暴露于一种血管紧急素II受体拮抗剂历史的婴儿应被严密观看低血压，尿少，低血压和/或取代为受损肾功能的措施。容积-或盐-耗尽患者中低血压有激活肾素-血管紧急素系统患者中，例如容积-和/或盐-耗尽患者(如，正在用高剂量利尿药治疗患者)，用Edarbi开头治疗后可能发生病症性低血压。Edarbi的给药前订正容积或盐耗40mg开头治疗。如确实发生低血压，应将患者放在仰卧位和如必要时，赐予输受损肾功能作为抑制肾素-血管紧急素系统的结果，可以预期用Edarbi治疗易感个体中肾功能转变。肾功能可能依靠于肾素-血管紧急素系统的活性患者中(如，有严峻充血性心衰，肾动脉狭窄，或容积耗尽患者)，用血管紧急素-转换酶抑制剂和血管紧急素受体阻滞剂治疗曾伴有尿少或进展性氮质血症和急性肾衰和死亡罕见。用Edarbi治疗患者估量有相像结果[见在特别人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。在有单侧或双侧肾动脉狭窄患者争论ACE抑制剂中，曾报道血清肌酐或血尿素氮增加。有单侧或双侧肾动脉狭窄患者无长期使用Edarbi，但估量结果相像。不良反响临床试验阅历由于临床试验是在广泛不同条件下进展临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观看到的发生率。20,4080mgEdarbi481417046个月；其中，5881年。用Edarbi治疗被很好地耐受，不良反响总发生率与劝慰剂相像。在劝慰剂-比照单药治疗和联合治疗试验中由于不良大事的撤出率对劝慰剂为2.4%(19/801)，对Edarbi40mg为2.2%(24/1072)，而对Edarbi80mg2.7%(29/1074)。最常见不良大事导致终止用药，随机化至Edarbi40mg80mg，不良反响为轻，与剂量无关和不管年龄，性别和种族都相像。Edarbi80mg2%相比较用劝慰0.5%。3300例以上用Edarbi治疗患者比照试验中，曾报道发生率>0.3%和大于劝慰剂，与治疗有似是而非相互关系的其它不良反响列举如下：胃肠道疾患：恶心一般疾患和给药部位状况：虚弱，疲乏肌肉骨骼和结缔组织疾患：肌肉痉挛神经系统疾患：头晕，姿势头晕呼吸，胸和纵隔疾患：咳嗽临床试验室觉察在比照临床试验中，随Edarbi给药临床上有意义的标准试验室参数不常见。80mgEdarbi患者中见到小可逆血清肌酐增加。当与氯噻酮[chlorthalidone]或氢氯噻嗪[hydrochlorothiazide]共同给药时可能增加较大。此外，在基线时有中度至严峻肾受损服用Edarbi患者或是>75岁更可能报道血清肌酐增加。血红蛋白/0.2%，0.4%0.3%的Edarbi-治疗受试者低血红蛋白，血细胞比容，和RBC计数。劝慰剂组无这些特别报道。在<0.1%受试者中观看到明显低和高特别血小板和WBC计数。药物相互作用Azilsartanmedoxomilazilsartan的争论中与氨氯地平[amlodipine]，抗酸药，氯噻酮，地高辛[digoxin]，氟康唑[fluconazole]，格列本脲[glyburide]，酮康唑[ketoconazole]，二甲双胍[metformin],吡格列酮[pioglitazone]，和华法林[warfarin]给药未曾观看到有临床意义的药物相互作用。所以，Edarbi可与这些药物同时给药。非甾体抗炎药包括选择性环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)在老年，容量-耗尽(包括用利尿药治疗)，或已损害肾功能患者，NSAIDs共同给药，包括选择性COX-2IIazilsartan，可能导致肾功能的恶化，azilsartanNSAID治疗患者中定期IIazilsartanNSAIDs，包括选择性COX-2抑制剂减弱。特别人群中使用妊娠妊娠类别C(1个三个月)D(23个三个月)。在妊娠妇女中使用Edarbi没有临床阅历[见警告和留意事项(5.1)]。哺乳母亲不知道azilsartan是否排泄在人乳汁中，但在哺乳大鼠中azilsartan被排泄在乳汁低浓度。由于要性。儿童使用18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。老年人使用在老年患者中无需调整用Edarbi剂量。在用Edarbi26%是老年人(65岁和以上)；5%7575或以上患者是更可能报道特别高血清肌酐值。老年患者和较年轻患者间未观看到在安全性和有效性其它差异敏感[见临床药理学(12.3)]。肾受损在有轻-至-严峻肾受损或肾病终末期患者中不需要调整剂量。有中度至严峻肾受损患者更可能报道特别高血清肌酐值。肝受损对有轻或中度肝受损受试者无需调整剂量。尚未在严峻肝受损患者中争论Edarbi[见临床药理学(12.3)]。10药物过量1次剂量直至320mgEdarbi7天和被很好耐受。在剂量过量大事中，按口述患者临床状态应开头支持治疗。Azilsartan不行透析[见临床药理学(12.3)]。一般描述Edarbi(azilsartanmedoxomil),一种前药，在胃肠道吸取期间被水解为azilsartan。Azilsartan是一种选择性AT1亚型血管紧急素II受体拮抗剂。所用药物物质在药品制剂中是azilsartanmedoxomil的钾盐，在美国也称为被承受名称azilsartankamedoxomil而其化学上被描述为(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl2-ethoxy-1-{[2”-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazole-7-carboxylate单钾盐。其阅历式为C30H23KN4O8和其构造式为：Azilsartankamedoxomil606.62。实际上不溶于水和易溶于甲醇。可得到EdarbiEdarbi片含42.68或85.36mg的azilsartankamedoxomil40mg80mgazilsartanmedoxomil和以下无活性成分：甘露醇，富马酸，氢氧化钠，羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，和硬脂酸镁。临床药理学作用机制血管紧急素II是从血管紧急素I在血管紧急素-转换酶(ACE,激酶II)催化的反响形成。血管紧急素II是肾素-血管紧急素系统的主要加压剂，有effectsthat包括血管收缩,刺激醛固酮的合成和释放，心脏刺激，和钠的再吸取。Azilsartan通过选择性阻断血管紧急素II与在很多组织中，例如血管平滑肌和肾上腺AT1受体的结合，阻断血管收缩的和醛固酮分泌血管紧急素II的作用。所以，其作用与对血管紧急素II合成通路无关。在很多组织中也觉察一种AT2受体，但不知道此受体与心血管动态平衡的关联。AzilsartanAT1受体的亲和力比对AT210,000--ACE抑制剂的阻断，抑制血管紧急素II从血管紧急素I的生物合成，被广泛地用于治疗高血压。ACE抑制剂也抑制缓激肽的降解，被ACEazilsartanACE(激酶II)不应影响缓激肽水平。不知道这种差异是否有临床意义。Azilsartan不结合至或阻断在心血管重要的调整其它受体或离子通道。血管紧急素II受体的阻断抑制血管紧急素II对肾素分泌的负调整反响，但造成的血浆肾素活性和血管紧急素II循环水平增加不能抑制azilsartan对血压的影响。药效动力学Azilsartan以剂量相关方式抑制输注血管紧急素IIazilsartan等同于32mgazilsartanmedoxomil90%2460%。安康受试者单次和重复赐予Edarbi后血浆血管紧急素III浓度和血浆肾衰活性增加而血浆醛固酮浓度减低；未观看到对血清钾或钠有临床意义的影响。QT/QTc争论评估azilsartan延长QT/QTc320mgEdarbi无QT/QTc延长的证据。药代动力学吸取：吸取期间在胃肠道中Azilsartanmedoxomil被水解至活性代谢物azilsartan。在口服给药后血浆中不能检测到Azilsartanmedoxomil。单次或屡次给药后在azilsartanmedoxomil剂20mg320mg确定对azilsartan暴露剂量正比例。AzilsartanmedoxomilAzilsartan60%。Aazilsartanmedoxomil1.53小时内到达azilsartan的峰浓度(Cmax)。食物不影响azilsartan的生物利用度。分布：Azilsartan16L。Azilsartan是与人血浆蛋白高度结合(>99%)，主要血清白蛋白。在血浆azilsartan血浆浓度到达用推举剂量范围以上蛋白结合是恒定的。在大鼠中,最小量azilsartan-Azilsartan跨越通过胎盘屏障和被分布至胎鼠。代谢和消退：Azilsartan被代谢至两个主要代谢物。通过O-脱烷基化作用在血浆中形成主要代谢物，被称为代谢物M-II，和通过脱羧基作用形成次要代谢物，被称为代谢物M-I。在人类中对主要和次要代谢物的全身暴露分别是接近50%和小于azilsartan1%。M-I和MIIEdarbi的药理学活性没有奉献。负责azilsartan代谢的主要酶是CYP2C9。口服赐予14C-标记azilsartanmedoxomil55%的放射性和尿中接近42%，15%的剂量以azilsartan排泄。Azilsartan的消退半衰期是接近11小时和肾去除率是接近2.3mL/min5天内到达azilsartan1次重复给药血浆未发生积蓄。特别人群在单次和屡次给药争论中争论人口统计和功能性因子对azilsartan的药代动力学的影响。在1中以相对于参比的变化(受试/参比)呈现药代动力学测定表示对azilsartan的影响。影响是温存的和不要求调整剂量。非临床毒理学

1azilsartan的药代动力学的影响癌发生，突变发生，生育力受损癌发生：26-周转基因(Tg.rasH2)2-年大鼠争论中评估时Azilsartanmedoxomil不致癌。最高测试剂量(450mgazilsartanmedoxomil/kg/day和大鼠中600mgazilsartanmedoxomil/kg/day)所产生对azilsartan的暴露是在人类中赐予最大推举人用剂量(MRHD，80mgazilsartanmedoxomil/day)azilsartan12(小鼠)27(大鼠)26-Tg.rasH22-年大鼠争论中评估M-II(在小鼠中接近8000mgM-II/kg/day(雄性)11,000mgM-II/kg/day(雌性)1000mgM-II/kg/day(雄性)3000mgM-II/kg/day(雌性))所产生的平均暴露是在人类中MRHD时对M-II30(小鼠)7(大鼠)倍。突变发生：在中国仓鼠肺细胞遗传分析中zilsartanmedoxomil，azilsartan，和M-II对构造畸变是阳性。在这个分析中，用前药azilsartanmedoxomil，无代谢激活观看到构造性染色体畸变。活性局部，azilsartan在这个分析中有和无代谢激活也都是阳性。在此分析中在24小时期间无代谢激活，主要人类代谢物，M-II也是阳性。在用鼠伤寒沙门氏菌[Salmonellatyphimurium]和大肠杆菌[Escherichiacoli]Ames回复突变试验中，体外中国仓鼠卵巢细胞正向突变试验，体外小鼠淋巴瘤(tk)基因突变试验，体外体内程序外DNA合成试验，和体内小鼠和/或大鼠骨髓微核试验中Azilsartanmedoxomil，azilsartanM-II都无遗传毒性潜能。生育力受损：雄性或雌性大鼠在口服剂量达1000mgazilsartanmedoxomil/kg/day[6000mg/平方米(mg/平方米根底上为MRHD80mgazilsartanmedoxomil/60kg122倍)]时azilsartanmedoxomil3000mgM-II/kg/day时大鼠生育力也不受影响。动物毒理学和/或药理学生殖毒理学：在围产-和产后大鼠发育争论中，当azilsartanmedoxomil被赐予妊娠和哺乳大鼠在剂量在mg/平方米根底上为MRHD1.2倍时见到对幼崽生存力气不良效应，门牙萌1000mgazilsartanmedoxomil/kg/day至妊娠大鼠(mg/平方米根底上是MRHD122倍)或直至50mgazilsartanmedoxomil/kg/day至妊娠兔(mg/平方米根底上是MRHD12倍时)azilsartanmedoxomil不是致畸胎。在大鼠中或兔中在剂量直至3000mgMII/kg/dayM-II也不是致畸胎的。Azilsartan跨越胎盘和被觉察在妊娠大鼠的胎鼠和被排泄至哺乳大鼠的乳汁。临床争论75项劝慰剂-4项阳性药-比照争论(相互不排斥)已证明Edarbi的抗高血压作用。争论时间范围从66个月，在剂量范围从20mg80mg15941例患者(3672例赐予Edarbi，8011468例赐予阳性药)。总体而言，51%26%65岁或以上；67%19%为黑种人。6-周随机化，双盲争论比较Edarbi40mg80mg，与劝慰剂和与阳性药对血1中显示对两项争论依据测量临床低谷血压和动态血压监测(ABPM)24小时平均动态血压血压减低比劝慰剂的结果。Edarbi，80mg24小时平均血压测量在统计学上优于劝慰剂和阳性药。24周期间比较Edarbi与缬沙坦[valsartan]2周内消灭抗高血压效应。224-小时动态收缩和舒张压图形。2624小时动态血压图形。.EdarbiEdarbi26周所示。突然停顿Edarbi治疗后观看到无反弹效应。不管患者的年龄，性别，或种族Edarbi均有效降低血压，但作为单药在黑种人患者中，治疗效应较小，接近一半，黑种人趋向有低肾素水平。这对于对于其它血管紧急素II拮抗剂ACE抑制剂事实普遍也是如此。当添加至一种钙通道阻滞剂(氨氯地平)或一种噻嗪类利尿剂(氯噻酮)Edarbi有通常的血压降低效应大小。16如何供给/贮藏和处置Edarbi片是不分级和白色至接近白色，一侧凹入“ASL”和另一侧凹入“40”或“80”。NDC64764-xxx-xx瓶/30瓶/9040mg844-30844-9080mg884-30884-9025°C(77°F)15°-30°C(59°-86°F)[USP把握室温]。密封保存容器。保护避潮和光。不要再次包装；发配和贮存在原始容器内。“:///downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/U“:///downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM308007.pdfDrugApprovalPackageFDAHome3Drugs4DrugApprovalsandDatabases5Drugs@FDA6-Edarbi(Azilsartanmedoxomil)Company: TakedaPharmaceuticalsAmerica,Inc.ApplicationNo.: 202396ApprovalDate:2/25/2023PersonswithdisabilitieshavingproblemsaccessingthePDFfilesbelowmaycall(301)796-3634forassistance.ApprovalLetter(s)(PDF)SummaryReview(PDF)Officer/EmployeeList(PDF)OfficeDirectorMemo(PDF)PrintedLabeling(PDF)MedicalReview(s)(PDF)ChemistryReview(s)(PDF)PharmacologyReview(s)(PDF)StatisticalReview(s)(PDF)ClinicalPharmacologyBiopharmaceuticsReview(s)(PDF)RiskAssessmentandRiskMitigationReview(s)(PDF)ProprietaryNameReview(s)(PDF)OtherReview(s)(PDF)AdministrativeDocument(s)&Correspondence(PDF)审评中心受理：浙江金华康恩贝生物制药石家庄智恒医药科技武田药品〔中国〕(进口复方)江苏先声药物争论南京华威医药科技开发江苏恒瑞医药股份江苏豪森药业股份〔〕化药全部受理品种名目扫瞄 在审品种名目扫瞄化药全部全部年度：全部

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