免疫耐受及调节课件

第十二章免疫耐受第十二章免疫耐受1目录一、概述二、免疫耐受的表现和形成三、免疫耐受发生的机制四、免疫耐受与临床医学目录一、概述2一、概述3.免疫缺陷（Immunodeficiency）

非特异性低应答或无应答状态。2.免疫抑制(ImmunologicalSuppression)

机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失。1.Immunologicaltolerance:指机体免疫系统接受某种抗原作用后产生的特异性无应答状态一、概述3.免疫缺陷（Immunodeficiency）34.耐受原---引起免疫耐受的抗原自身组织抗原

天然诱导耐受；非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等)免疫原特异性免疫应答耐受原无特异性免疫应答4.耐受原---引起免疫耐受的抗原4二、免疫耐受的表现和形成Owen观察:1.天然耐受二、免疫耐受的表现和形成Owen观察:1.天然耐受5异卵双生的牛异卵双生的牛62.人工免疫耐受2.人工免疫耐受7嵌合体（chimaeric）小鼠嵌合体（chimaeric）小鼠83、后天免疫耐受形成的条件1.抗原因素2.机体因素3、后天免疫耐受形成的条件1.抗原因素91.抗原因素低带耐受⑴抗原剂量剂量过低剂量过高诱导应答细胞凋亡或诱导Treg活化抑制免疫应答高带耐受不足以激活T及B细胞1.抗原因素低带耐受⑴抗原剂量剂量过低剂量过高诱导应答细胞凋10抗原的剂量

小剂量TD-AgT细胞耐受大剂量TD-AgT细胞和B细胞耐受大剂量TI-AgB细胞耐受小剂量TI-Ag不耐受免疫耐受及调节ppt课件11LowzonetoleranceHighzonetolerance抗体的应答LowzonetoleranceHighzoneto12低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受诱生抗原小剂量TD抗原大剂量TD或TI抗原参与细胞T细胞T和B细胞产生速度快，1天慢，8～15天持续时间长,120～135天短，40～50天低带耐受和高带耐受的主要特征1310-210-111010210310410520406080100adultNewbornHostageandantigendoseaffecttoleranceDoseoftolerance(ug)%ofcontrol

response10-210-1110102103104105204060814T细胞:所需抗原量低，耐受持续时间长（数月~数年）B细胞:较大剂量的抗原持续时间短（数周）T细胞:所需抗原量低，耐受持续时间长（数月~数年）B细胞:较151231011121314140150d耐受Tcells(10ug)SpleedBcells

1-10mgBonemarrowBcellsToleranceinTandBcells1231011121314140150d耐受Tce16抗原因素(2)抗原类型(3)抗原免疫途径蛋白单体:

结构简单、分子小、亲缘关系近

易诱发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖口服抗原易导致全身耐受抗原因素(2)抗原类型(3)抗原免疫途径蛋白单体:

结构简单17抗原因素(5)抗原表位特点(4)抗原持续时间抗原持续刺激

免疫耐受；抗原消失

免疫耐受逐渐消退。(6)抗原变异鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位)

诱导Treg细胞活化

致免疫耐受；鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸）

诱导Th细胞活化

辅助B细胞产生Ab。抗原因素(5)抗原表位特点(4)抗原持续时间(6)抗原变异182.机体方面的因素1)免疫系统的成熟程度2)动物的种属和品系

(1)不同种属：

大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。(2)同一种属不同品系：

HGG(0.1mg)

C57BL/6小鼠

产生耐受性；HGG(1.0mg)

A/J小鼠

产生耐受性；HGG(10mg)

BALB/c小鼠

产生耐受性。2.机体方面的因素19ImmunologicfeaturesoftoleranceItisanantigen-induced,activeprocessitisantigenspecificitcanexistinBcells,TcellsorbothitseasiertoinduceandlastslongerinTcellsthaninBcellImmunologicfeaturesoftolera20三、免疫耐受机制1.中枢耐受克隆消除自身抗原共同组织抗原组织特异性抗原三、免疫耐受机制1.中枢耐受克隆消除自身抗原共同组织抗21中枢耐受T\B细胞发育中细胞凋亡，致克隆消除减少生后自身免疫病的发生遇到自身抗原中枢耐受T\B细胞发育中细胞凋亡，致克隆消除减少生后自身免疫22中枢耐受APCTMHC:自身抗原体内各组织细胞共同自身抗原高亲和力结合(阴性选择)中枢耐受APCTMHC:自身抗原体内各组织细胞共同自身抗原高23NegativeselectionofBcellsin

bonemarrowapoptosisBIgMNegativeselectionofBcells24中枢耐受自身免疫调节基因（autoimmuneregulatorgene,AIRE）编码蛋白。胸腺髓质上皮细胞表达：部分内分泌相关蛋白——胰岛素、甲状腺球蛋白，调控中枢耐受自身免疫调节基因（autoimmuneregula252.外周耐受①克隆清除及免疫忽视（immunologicalignorance）若Ag浓度适宜,但组织细胞不表达协同刺激分子免疫忽视体内各组织细胞特异自身抗原自身反应性T细胞与自身抗原并存状态低亲和力高亲和力克隆清除绝大多数组织特异性抗原浓度太低，2.外周耐受①克隆清除及免疫忽视（immunological26无能状态（clonalanergy)或凋亡→克隆清除长期存活IL-2活化\分化为效应细胞②克隆无能及不活化APC不表达第二信号无能状态（clonalanergy)或凋亡→克隆清除长期存272.外周耐受③.免疫调节细胞的作用CD4+CD28+Foxp3+Treg自然调节细胞直接诱导调节细胞分泌IL-10、TGF-β④.细胞因子的作用自身反应性T/B细胞IL-7/BAAF存活、有限增殖、维持库容2.外周耐受③.免疫调节细胞的作用④.细胞因子的作用282.外周耐受⑤信号转导障碍负调控分子与免疫耐受细胞膜FcγRⅡITIM抑制BCRPLynSHP-1/SHPLynCTLA-4PD-1缺陷自身免疫病2.外周耐受⑤信号转导障碍负调控分子与免疫耐受细胞膜Fcγ29⑥免疫隔离APCT免疫

隔离部位生理屏障抑制性细胞因子PD-1负调控⑥免疫隔离APCT免疫

隔离部位生理屏障30四、免疫耐受与临床医学1、建立全身耐受①治疗移植器官超敏反应自身免疫病四、免疫耐受与临床医学1、建立全身耐受①治疗移植器官超敏反311、建立全身耐受方法：1.口服免疫原2.静脉注射抗原3.移植骨髓及胸腺4.转染基因：供者基因转染受者5.脱敏治疗6.防止感染