从2015GOLD更新看支舒剂在COPD治疗中的基石作用20150823洛阳

从2015GOLD更新看支扩剂在慢阻肺治疗中的基石作用河南省人民医院呼吸与危重症科赵丽敏主要内容1.

2015GOLD的主要更新内容2.ICS在慢阻肺治疗中的地位3.

支气管舒张剂是慢阻肺治疗的基石GOLD简介(2006~2007)是一个策略工具-不仅仅是指南，每5年修订一次GOLD执行委员会颁布的2006版是一次较大修订GOLD2007-2010每年有小的更新GOLD

2011进行了较大的修订对慢阻肺评估方式和管理的模式有了较大的更新并涵盖了2个新的章节：慢阻肺加重期和合并症发布于2013年1月和2014年1月的更新报告，基于2011年的修订版，延续了其框架和中心内容，参考了2011年后完成发表的学术论文。2014年主要变化在原第6章慢阻肺与并发症中增加关于支气管扩张内容；并新增第7章，哮喘和慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）。GOLD2015更新延续了2014版指南的总体框架，但增加了一些新的信息和建议。这些新的内容，代表了慢阻肺管理和治疗的总体趋势。

GOLD2013~2015更新2011GOLD关于慢阻肺评估更新症状（mMRC或CAT评分）mMRC

0-1CAT<10mMRC≥2CAT≥10风险-(急性加重史)2次或以上1~0次

GOLD（2011）对慢阻肺

的评估分别从：症状气流受限程度、急性加重风险并发症4个方面进行综合评估来确定疾病严重程度GOLD20115风险-(GOLD气流受限分级)4321LAMA在有效性及安全性有明显治疗优势——成为BCD组患者的首选用药GOLD.2011;GOLD,20142011~2015噻托溴铵关于慢阻肺更新

—2014GOLD阿地溴铵作用持续时间至少12h，而噻托溴铵和格隆溴铵作用持续超过24h。阿地溴铵和格隆溴铵在肺功能和呼吸困难的作用机制与噻托溴铵相似，然而其他结论缺乏数据支持。噻托溴铵可以明显改善生活质量、减少急性加重频数，用软雾吸入器Respimat给药，噻托溴铵有显著降低死亡率的风险。TIOSPIR表明干粉吸入器和软雾吸入器给药在死亡率和加重率方面无差异。面罩吸入药液有突发急性青光眼可能，与药物直接作用于眼部有关。支气管扩张剂联合使用更新

—2014GOLDLABA和LAMA联用显示可显著增加肺功能，然而相关病例报道仍然有限；LAMA和LABA联用在预防AE慢阻肺急性加重方面尚无可靠证据证明优于LAMA单独使用。GOLD20142014GOLD关于药物治疗的更新对于A组患者，SABA被推荐为一线药物，基于其对肺功能和呼吸困难有效改善。对于D组患者，首选治疗方案ICS/LABA或LAMA（自于短期研究结果，尚不完善）。第二选择方案推荐ICS+LABA+LAMA。GOLD2014GOLD2015更新的主要内容研究支持支气管扩张剂及LABA/LAMA联合制剂在慢阻肺管理中作用。逐步撤用吸入激素并不增加重度慢阻肺患者中重度急性加重风险，但是却导致肺功能水平显著下降（和继续使用ICS组相比，p=0.001）。慢阻肺住院和急性加重会导致患者长期预后差。空气污染及胃食管返流被认为与慢阻肺急性加重有关。慢阻肺增加轻度认知障碍风险，认知障碍是其特征之一。慢阻肺是复杂的疾病，需要综合管理。慢阻肺诊断和评估更新内容——新增2篇文献诊断：积极寻找病例，不仅是肺功能筛查（P10）GOLDadvocatesactivecasefindingbutnotscreeningspirometry1(Practice-managed,aged>40years,RHSQandspirometry).评估：运动能力可能会在死亡前一年明显下降（P17）Exercisecapacitymayfallintheyearbeforedeath(ECLIPSE)2.1.DirvenJA,etal.EarlydetectionofCOPDingeneralpractice:patientorpracticemanaged?Arandomisedcontrolledtrialoftwostrategiesindifferentsocioeconomicenvironments.PrimCareRespirJ.2013Sep;22(3):331-7.2.PolkeyMI,etal.EvaluationofCOPDlongitudinallytoIdentifyPredictiveSurrogateEndpointsStudyInvestigators.AmJRespirCritCareMed2013Feb15;187(4):382-6慢阻肺的治疗方式增加文献支持支气管扩张剂在慢阻肺管理中的作用：在慢阻肺治疗药物推荐中加入了芜地溴铵(P22)

（Umeclidinium62.5DPIGSKIncruseEllipta,LAMA24h)噻托溴铵可减少慢阻肺急性加重、住院及改善症状(P23)Tiotropiumreducesexacerbationsandrelatedhospitalisationsandimprovessymptomsandhealthstatus1.

阿地溴铵和格隆溴铵在改善肺功能和呼吸困难方面与噻托溴铵相似(P23)

Aclidiniumandglycoprroniumseemtohavesimilaractiononlungfunctionandbreathlessnessastiotropium2，3.1.CheyneL,etal.Tiotropiumversusipratropiumbromideforchronicobstructivepulmonarydisease.CochraneDatabaseSystRev2013;9:CD009552.2.BeierJ,etal.Efficacyandsafetyofaclidiniumbromidecomparedwithplaceboandtiotropiuminpatientswithmoderate-to-severechronicobstructivepulmonarydisease:resultsfroma6-week,randomized,controlledPhaseIIIbstudy.COPD2013;10:511–22.3.KerwinE,etal.EfficacyandsafetyofNVA237versusplaceboandtiotropiuminpatientswithCOPD:theGLOW2study.EurRespirJ2012Nov;40(5):1106-14增加文献支持支气管扩张剂在慢阻肺管理中作用：LABA/LAMA联合制剂可显著改善肺功能(P24)Combinationsofalong-actingbeta2-agonistsandalong-actingantiocholinergichaveshownasignificantlyincreaseinlungfunction1.

福莫特罗和沙美特罗显著减少需要住院及急性加重的患者数量(P23)Asystematicreviewoftrialsofsalmeterolandformoterolshowedasignificantreductioninthenumbersofpatientsrequiringtreatmentforexacerbationsandthenumberrequiringhospitalization2.

1.DonohueJF,etal.Efficacyandsafetyofonce-dailyumeclidinium/vilanterol62.5/25mcginCOPD.RespirMed2013;107:1538–46.2.KewKM,etal.Long-actingbeta2-agonistsforchronicobstructivepulmonarydisease.CochraneDatabaseSystRev2013Oct15;10:CD010177慢阻肺的治疗方式增加文献支持支气管扩张剂在慢阻肺管理中作用

Wisdom研究提到对于重度和极重度的慢阻肺患者，三个月内逐步撤用吸入激素虽然不增加中重度急性加重的风险，但是却导致肺功能水平显著下降，和继续使用ICS组相比p=0.0011，2AnotherstudywithsevereandverysevereCOPDpatientsinhaledcorticosteroids(ICS)couldbegraduallywithdrawaloverathree-monthperiodwithoutincreasingthemediumtermriskofexacerbations,althoughlungfunctiondeterioratedsignificantly(p=0.001comparedwiththeICScontinuationgroup).1.MagnussenH,etal;WISDOMInvestigators.WithdrawalofinhaledglucocorticoidsandexacerbationsofCOPD.NEnglJMed2014;371:1285–1294.2.Gold2015update慢阻肺的治疗方式提出了综合管理项目强调了慢阻肺是个复杂的疾病，需要综合管理(包括患者教育、运动、心理健康、戒烟、营养管理等）（P30）Integratedcareprograms.COPDisacomplexdiseasethatrequirestheinputofmultiplecareproviderswhoneedtoworktogether.Ameta-analysisofsmalltrialsconcludedthatanintegratedcareprogramimprovedanumberofclinicaloutcomesinpatientswithCOPD(thoughnotmortality).1.KruisAL,etal.Integrateddiseasemanagementinterventionsforpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.CochraneDatabaseSystRev2013;10:CD009437.慢阻肺的治疗方式稳定期慢阻肺管理稳定期慢阻肺管理目标仍是减少症状和风险支气管扩张剂使用建议：如果单用支扩剂后症状改善不明显，建议联合使用短效或长效β2受体激动剂和长效抗胆碱能受体阻滞剂（P35）Inanupdatetotherecommendationsfortheuseofbronchodilators,theresultsoftheGLOW6studysupportthecombineduseofSABAsorLABAsandanticholinergicsifsymptomsarenotimprovedwithsingleagents1.1.VinckenW,etal.Efficacyandsafetyofcoadministrationofonce-dailyindacaterolandglycopyrroniumversusindacaterolaloneinCOPDpatients:theGLOW6study.IntJChronObstruct.PulmonDis2014;9:215–28.慢阻肺急性加重期的管理重视空气污染为急性加重的危险因素强调了空气污染与急性加重的关系,空气污染可导致慢阻肺的急性加重，住院及死亡率的增加(P40)Theupdatetothe2015guidelinesnowacknowledgesthatpeaksinairpollutioncanalsoprecipitateexacerbationsofCOPD1-3andincreasehospitalizationsandmortality4.1.LingSH,etal.Particulatematterairpollutionexposure:roleinthedevelopmentandexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease.IntJChronObstructPulmonDis2009;4:233–243.2.SintT,etal.Ambientairpollutionparticlesandtheacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease.InhalToxicol2008;20:25–29.3.PeacockJL,etal.OutdoorairpollutionandrespiratoryhealthinpatientswithCOPD.Thorax2011;66:591–596.4.FaustiniA,etal;EpiAirCollaborativeGroup.Airpollutionandmultipleacuterespiratoryoutcomes.EurRespirJ2013;42:304–313.提出了慢阻肺急性加重对疾病预后的影响急性加重导致住院的慢阻肺患者长期预后不佳(P41)Long-termprognosisfollowinghospitalisationforaCOPDexacerbationwaspoor,with5-yearmortalityratesof~50%.1

Furthermore,olderage,lowerBMI,comorbiddisease(cardiovasculardiseaseorlungcancer),previousadmissionsforCOPDexacerbations,clinicalseverityoftheexacerbationandtheneedforlong-termoxygentherapyatdischargewereidentifiedasfactorsindependentlyassociatedwithpooroutcome.2,3HoogendoornM,etal.CasefatalityofCOPDexacerbations:ameta-analysisandstatisticalmodellingapproach.EurRespirJ2011;37:508–515.2.PiquetJ,etal;FrenchCollegeofGeneralHospitalRespiratoryPhysicians(CPHG).High-riskpatientsfollowinghospitalisationforanacuteexacerbationofCOPD.EurRespirJ2013;42:946–955.3.SinganayagamA,etal.Predictorsofmortalityinhospitalizedadultswithacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease.Asystematicreviewandmeta-analysis.AnnAmThora.Soc2013;10:81–89.慢阻肺急性加重期的管理慢阻肺合并症胃食管返流被认为与慢阻肺急性加重风险增加有关

首次提到胃食管返流与慢阻肺患者急性加重风险增加及健康状态下降相关(P48)Gastroesophagealrefluxdisease(GERD)isanindependentriskfactorforexacerbationsandisassociatedwithworsehealthstatus.ThemechanismsbywhichGERDinfluencesexacerbationsareyettobeunderstoodandtheoptimaltreatmentstrategytomanagecomorbidityCOPD/GERDhasnotbeenestablished.11.MartinezCH,etal;COPDGeneInvestigators.Impactofself-reportedgastroesophagealrefluxdiseaseinsubjectsfrom

COPDGenecohort.RespirRes2014;15:62.认知功能障碍为慢阻肺合并症之一提出轻度认知障碍与慢阻肺相关(P51)COPDsignificantlyincreasestheriskofdevelopingmildcognitiveimpairment1.ImpairedcognitivefunctionisacknowledgedasafeatureofCOPD2andwhilethereisnocurrentevidenceoftreatmentprovidingbenefit,patientswhohaveevidenceofmildcognitiveimpairmentshouldbemanagedinasimilarwaytopatientswithprimarydementia.1.SinghB,etal.Aprospectivestudyofchronicobstructivepulmonarydiseaseandtheriskformildcognitiveimpairment.JAMANeurol2014;71:581–588.2.DoddJW,etal.CognitivefunctioninCOPD.EurRespirJ2010;35:913–922.慢阻肺合并症附录章节ACOS单独作为附录，内容与GINA2014一致主要内容1.

2015GOLD的主要更新内容2.ICS在慢阻肺治疗中的地位3.

支气管舒张剂是慢阻肺治疗的基石1.BarnesPJBrJPharmacol2006;148:245-54;BarnesPJChest2006;129:151-52.Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.慢阻肺的炎症反应(由嗜中性粒细胞和激活的肺泡巨噬细胞主导)对糖皮质激素相对不敏感。因此，所有慢阻肺临床指南都不推荐将ICS作为一线用药哮喘的炎症反应本质上都是过敏反应（由嗜酸性粒细胞和CD4+淋巴细胞主导）,而过敏性炎症反应对糖皮质激素非常敏感。因此，ICS被推荐为治疗持续性哮喘的一线用药SAMA必要时或SABA必要时LAMA或LABALAMA或LABA+ICSABDCLAMA和/或LABA+ICSICS对慢阻肺炎症相对不起作用，因此，临床指南不推荐将ICS作为一线用药，而推荐LAMA为一线用药.ICS对慢阻肺炎症相对不起作用23慢阻肺中因氧化应激导致组蛋白去乙酰化酶减少可产生ICS抵抗BarnesPJ.BrJPharmacol.2006;148(3):245-54.ItoK,etal.NEnglJMed.2005;352:1967-1976.组蛋白乙酰化在气道炎症中起着重要作用：组蛋白乙酰化后激活编码炎症蛋白(TNF-α、IL-8和GM-CSF)的基因转录组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可逆转NF-κB诱导的组蛋白乙酰化(去乙酰化)，关闭炎症基因的激活ICS

的抗炎作用需要募集HDAC2到基因表达位点，使组蛋白乙酰化程度降低，从而抑制炎症慢阻肺患者的HDAC总体活性低于健康肺吸烟人群，与吸烟相关的氧化应激可导致HDAC水平降低，一方面放大了炎症反应(与哮喘相比)；同时也降低了ICS的抗炎作用，导致ICS抵抗哮喘慢阻肺刺激因素糖皮质激素组蛋白乙酰化过氧亚硝酸盐吸烟氧化应激肺泡巨噬细胞组蛋白乙酰化↓组蛋白乙酰化CorradoA,

etal.RespirMed.

2012;106(7):989-97目的：评估肺科医生在处方慢阻肺治疗药物的时候是否遵循GOLD指南.方法：在49家呼吸疾病治疗中心进行的一项多中心、横截面、观察性研究.共纳入4094例患者(平均年龄:70.99.4岁).其中3792例(92.6%)患者接受了至少1次慢阻肺药物治疗：支气管舒张剂73.5%，ICS单用15.2%，ICS联合长效支气管舒张剂66.8%.现实与GOLD指南推荐的差距CorradoA,

etal.RespirMed.

2012;106(7):989-973690例接受治疗的患者中：恰当治疗（1399例）、不恰当治疗（2291例），P<0.0001。不恰当治疗主要表现为处方不足（267例,267/2291）和处方过度（2024例，2024/2291）88.3%11.7%62.1%(n=3690)处方不足定义为未使用下列任何一种方案治疗:规律使用LAMA或LABA治疗有症状的中度、重度和极重度患者有症状、频繁发生急性加重的重度-极重度患者，使用ICS和长效支气管舒张剂联合治疗处方过度定义为常规使用下列任何一种方案治疗:轻度患者，使用LABA或LAMA或

ICS

治疗中度患者，使用

ICS治疗轻-中度患者，使用

ICS和长效支气管舒张剂联合治疗非频繁发生急性加重的重度-极重度患者，用ICS和长效支气管舒张剂联合治疗用药过程中88.3%出现处方过度吸入糖皮质激素布地奈德治疗持续吸烟的慢阻肺中度气流受限患者的临床疗效和安全性评价中。在6个月的入组期后，1277例慢阻肺患者(平均52岁，平均FEV1占预计值77%)结果：最初6个月期间，布地奈德组的肺功能较安慰剂组有明显改善，但从第9个月到研究结束，两组的FEV1下降速率相似(P=0.39)结论：持续吸烟的轻度慢阻肺患者，吸入布地奈德长期治疗并不能显著延缓肺功能下降PauwelsRA,

etal.NEnglJMed.

1999;340(25):1948-53.ICS单药长期治疗中度气流受限患者

—未能显著改善FEV1沙美特罗/氟替卡松对于肺功能下降率的影响与沙美特罗无差异CelliBR,etal.AmJRespirCritCareMed.2008;178(4):332-8.TORCH研究显示，与安慰剂组相比，沙美特罗/氟替卡松和沙美特罗均能显著延缓FEV1年下降速率(支气管舒张剂给药后,P≤0.003)但沙美特罗/氟替卡松与沙美特罗单药治疗相比并无显著差异(P=0.441)P=0.441安慰剂组沙美特罗组氟替卡松组沙美特罗/氟替卡松组时间(周)患者例数：安慰剂组沙美特罗组氟替卡松组沙美特罗/氟替卡松组沙美特罗/氟替卡松减少急性加重发生率与沙美特罗相当CalverleyP,etal.Lancet.2003;361(9356):449-56.为期1年的TRISTAN研究针对氟替卡松治疗(1,000μg/天)、沙美特罗治疗和SFC治疗进行了评估。各治疗组与安慰剂组相比均显著减少了急性加重发生率(P=0.003)但沙美特罗/氟替卡松与沙美特罗单药治疗相比并无显著差异(P=0.345)沙美特罗/氟替卡松改善SGRQ评分的疗效与沙美特罗相当CalverleyP,etal.Lancet.2003;361(9356):449-56.P=0.0003P=0.071P=0.018P=0.639P=0.196P=0.687TRISTAN显示，随访52周时沙美特罗/氟替卡松与沙美特罗单药治疗相比均无显著差异CalverleyPM,etal.NEnglJMed.2007;356(8):775-89为期3年随机对照，双盲试验6112名慢阻肺患者被随机分配到舒利迭组、丙酸氟替卡松组、沙美特罗组和安慰剂组用药：茶碱类、短效抗胆碱能药物、短效β2受体激动剂并提供沙丁胺醇作为缓解症状用药探讨长效β受体激动剂和吸入性糖皮质激素用于治疗慢阻肺患者之生存情况的影响丙酸氟替卡松无论是单用还是与沙美特罗联用，均会增加肺炎发生率WedzichaJA，etal.AmJRespirCritCareMed.2008;177(1):19-26为期2年双盲双模拟随机试验.1323名慢阻肺患者被随机分配到舒利迭®组和思力华®组.观察慢阻肺急性加重情况.肺炎和念珠病发生率，丙酸氟替卡松+沙美特罗组是噻托溴铵组2倍ICS显著增加慢阻肺患者患肺结核风险KimJH,etal.CHEST.2013;143(4):1018–1024.使用ICS是既往胸部影像学未见异常的慢阻肺患者和合并陈旧肺结核的慢阻肺患者感染肺结核的独立危险因素拟通过评价患者影像学资料了解ICS可否增加慢阻肺患者感染肺结核风险回顾性分析2000.1.1至2005.12.31期间616例慢阻肺患者感染肺结核情况患者分为4组：1)使用ICS，但无陈旧肺结核；2）使用ICS，且合并陈旧肺结核；3）未用ICS，且既往无陈旧肺结核；4）未用ICS，但既往有陈旧肺结核.肺结核发生的多变量Cox回