舒血宁注射液对肝功能损害的临床安全性研究

舒血宁注射液对肝功能损害的临床安全性研究

中药颗粒由于其良好的疗效而在临床上很受欢迎。然而，近年来，关于中医药处方安全性的报告越来越多，对澄清上市后的安全评价也越来越重视。根据《2012年国家药品不良反应监测年度报告》数据显示,2012年中药注射剂不良反应报告10.30万例次,较2011年同比增长58.20%不按照说明书推荐用药剂量使用药品会给百姓造成伤害,作为大部分药物体内代谢场所的肝脏最易受损。肝细胞受损后,存在于肝细胞中的谷丙转氨酶(alanineaminotransferase,ALT)与谷草转氨酶(aspartateaminotransferase,AST)大量释放,血液中的ALT,AST水平会急剧升高,因此血液中AST,AST水平的高低是反应肝功能是否受损的主要指标。舒血宁注射液是临床常用中药注射剂,主要成份为银杏叶提取物,具有扩张血管,改善微循环的功效,使用方法为“肌内注射,一次2~4mL,一日1~2次,静脉滴注,每日20mL。”为了解舒血宁注射液不同用药剂量对肝功能的影响,本研究选取全国20家三甲医院信息系统(hospitalinformationsystem,HIS)数据库1材料和方法1.1数据来源1.2单次用药剂量患者年龄在18~80岁。使用舒血宁注射液前后7d有2次ALT与AST检测者,若该时间段内有多次检测则取距开始用药前最近的1次检测与停止用药后最近的1次检测。按照说明书推荐剂量,以单次静脉用药剂量≤20mL为按照说明书推荐剂量使用,>20mL作为未按照推荐剂量用药的判断标准。若1个患者住院期间有多次使用舒血宁注射液记录,则选择用药剂量最大的记录。1.3小组以单次用药剂量是否超过说明书推荐的20mL为依据,分为观察组(超过说明书推荐剂量)与对照组(使用说明书推荐剂量)。1.4结局指标HIS数据库记录了大量患者住院信息及诊疗信息,但是未直接记录患者发生不良反应情况1.5ps加权后的logistic回归、gbm倾向评分加权结合协变量调整的logistic回归分析采用分层分析、经典Logistic回归、GBM倾向评分(propensityscore,PS)加权后的Logistic回归、GBM倾向评分加权结合协变量调整的Logistic回归;统计软件为SAS软件9.2版,R软件2.15版。2结果2.1alt和ast异常将用药前后分别有2次ALT与AST检测的患者,按照是否按说明书推荐剂量使用及是否发生异常变化情况进行分析,见表1。表1显示,观察组中共38例患者发生了ALT异常变化,其中用药剂量为20~30mL者35例,40~50mL者为3例;56例患者发生了AST异常变化,其中用药剂量20~30mL者共53例,40~50mL者为3例。对以上患者ALT,AST变化率进行分析,发现多数未按说明书推荐剂量使用舒血宁注射液患者ALT,AST变化率在20%~100%,ALT变化率超过1倍以上者占31.21%,AST变化率超过1倍以上者占28.57%。2.2年龄、性别分层偏倚案件临床观察组pb结果基本研究为对来源于真实世界数据的回顾性分析,由于数据采集前未进行前瞻性设计,数据中可能存在的混杂因素(confoundingfactor)会使研究结果发生偏移。混杂因素是指由于1个或多个外界因素存在,会掩盖或夸大暴露因素和结局事件联系,从而部分或全部地歪曲了两者间的真实联系。这种外界因素被称为混杂因素,所导致的偏倚则称为混杂偏倚通过表2~3可以看出,观察组与对照组ALT检测患者年龄、性别比例分布不均衡,CMH卡方检验P均小于0.05,提示分别以年龄、性别作为分层因素时,超过说明书推荐剂量使用舒血宁注射液与ALT异常变化有显著性影响,AST检测患者年龄、性别分层经CMH卡方检验后P均大于0.05,未发现超过说明书推荐剂量使用舒血宁注射液与AST异常变化有显著性联系。曹建华等表4显示,以入院病情作为分层条件,观察组与对照组中ALT检测患者入院病情比例分布不均衡,CMH卡方检验P为0.0109,提示以入院病情作为分层因素时,超过说明书推荐剂量使用舒血宁注射液与ALT异常变化有显著性影响,对AST无显著影响。2.3协同用药的倾向评分效果以上分析为仅对1个混杂因素进行控制条件下探讨舒血宁注射液用药剂量对ALT,AST的影响,但在HIS数据库中,对结局指标可能有影响的因素共有71个,具体包括性别、年龄(18岁以下,19~45岁,46~65岁,66~80岁,81岁以上)、费用类别、入院病情、住院总费用(1万元以下、1万~2万元、2万~3万元、3万~5万元、5万~10万元、10万元以上)、病危天数、病重天数、住院时间(7d以下,8~14,15~28,28d以上)、用药疗程、合并疾病(频数居前10位者,其余疾病归为“其他合并疾病”)、合并用药(除舒血宁注射液外频数居前50位者,剩余用药归为“其他合并用药”),因此采用目前对已知混杂因素处理较好的倾向性评分方法对观察组与对照组所有可获得的变量加以平衡,倾向性评分对各因素平衡效果分布见图2。图2显示,经过倾向评分加权后,2组间71个协变量的差异接近于随机分配的结果。本研究的假设为“观察组”与“对照组”使用舒血宁注射液对ALT,AST无影响,P为原假设成立的独立性检验值,服从[0,1]均匀分布。图2显示了加权前后的P与均匀分布值的比较效果。加权前(实心点)许多协变量在2组间有显著的差异,许多P接近于0。加权后(空心点)大多数协变量在2组间的差异不显著,故P都沿着[0,1]均匀变量的累积分布分散开,以达到近似随机临床试验的效果。以AST分析为例,加权前后重要协变量基线、倾向评分加权后的协变量特征、K-S检验统计量和相应的P见表5。可以看出,虽然经过倾向性评分调整后,仍有如是否使用疏血通注射液、血栓通、奥美拉唑、肠内营养、果糖协变量没有被平衡。将未被平衡的5个重要变量纳入GBM倾向评分加权结合协变量调整的Logistic回归模型进行分析,见表6,可以看出经典Logistic回归分析显示超过说明书推荐剂量使用舒血宁注射液对ALT变化有显著影响(P为0.007),但使用倾向性评分的方法后则无显著差异(P为0.203,0.254);倾向性评分前后均未发现超过说明书推荐剂量使用舒血宁注射液对AST变化有显著影响。从方法学上讲,倾向性评分可降低已知混杂因素对结局的影响,使观察性数据分组近似于随机对照试验,因此其结果更加可靠。3讨论3.1alt,ast的测定本研究采用倾向性评分的方法,对HIS数据库中的混杂因素进行控制后,临床使用舒血宁注射液单次用药剂量在21~50mL时未发现其对ALT,AST有显著影响。作者以“舒血宁”或“银杏叶”作为检索词,检索从建库时间到2013年6月17日期间中国生物医学文献服务系统(中文库)、万方数据资源库群、CNKI中国期刊全文数据库和VIP医药资源信息系统中舒血宁注射液或银杏叶提取物注射液对肝功能影响的文献,发现有2例患者使用舒血宁或银杏叶提取物注射液后出现多脏器功能受损(包括肝功能)的报道3.2患者临床医疗实践研究数据库以下简称“临床医疗”来源于全国20家大型医院的HIS数据库为真实世界(realworldstudy,RWS)大数据(bigdata)的代表,其中记录了大量的患者临床诊疗信息,是很好的临床医疗实践研究数据来源,然而对于此种数据库分析最大的挑战是处理混杂因素对结果的影响。目前应用较广的处理混杂因素的方法主要有分层分析法(如Mantel-Haenszel法)、Logistic回归法、倾向性评分方法选择2005年—2011年6月全国20家三甲综合医院HIS系统数据,分析前对数据统一进行前期处理3.3his数据分析的局限性本研究HIS数据来源于全国20家三甲医院,具有数据量大、信息丰富、数据来源真实可靠地优点。但是HIS是为满足医疗服务而并非为科学研究而建立,其中记录的信息并非为患者全部信息