中药经皮给药技术专家讲座

一、概念

经皮给药系统

（transdermaldrugdeliverysystem,TDDS）又称为经皮治疗系统（transdermaltherapeuticsystem，TTS）指药品以一定速率经过皮肤发挥全身作用一类控释制剂。

中药经皮给药技术专家讲座第1页二、特点1、可防止药品受胃肠道生理原因影响，以及药品对胃肠道刺激，还能防止肝脏首过效应，降低用药个体差异；2.给药后能在较长时间内维持恒定、可控血药浓度，降低了给药次数；3.使用方便，能够随时去除给药系统，终止给药。TTS中药经皮给药技术专家讲座第2页TTS三、发展中药外治法《内经》1981年东莨菪碱透皮吸收贴剂问世，经皮给药系统作为新型透皮吸收制剂成为制剂技术研究热点。中药经皮给药技术专家讲座第3页四、经皮吸收、作用机制

皮肤结构与生理

TTS表皮真皮主要障碍无吸收吸收很快皮下组织脂溶性药品贮库

皮肤从属器

中药经皮给药技术专家讲座第4页TTS皮肤结构中药经皮给药技术专家讲座第5页四、经皮吸收、作用机制经皮吸收路径TTS

表皮吸收

主要路径皮肤从属器吸收

对一些离子型药品及水溶性大分子主要

中药经皮给药技术专家讲座第6页四、经皮吸收、作用机制

影响经皮吸收原因

皮肤原因

药品制剂原因

其它影响原因

药品在皮肤内扩散动力学

TTS中药经皮给药技术专家讲座第7页五、促进药品经皮吸收方法与技术

药剂学方法物理学方法

化学方法（结构改造）TTS经皮吸收促进剂制剂技术

关键促进药品对皮肤渗透中药经皮给药技术专家讲座第8页

六、经皮给药制剂组成及制备

1、经皮给药系统类型

储库型与骨架型经皮给药系统TTS中药经皮给药技术专家讲座第9页六、经皮给药制剂组成及制备TTS２、基质组成材料

均质膜乙烯－醋酸乙烯共聚物（EVA）控释膜材料微孔膜聚丙烯骨架材料聚硅氧烷、聚乙烯醇、醋酸纤维素、聚氨酯等。压敏胶

惯用有聚异丁烯类、丙烯酸酯类、硅橡胶三类。依据药品性质、在压敏胶基质中溶解度、分散系数及渗透系数选择适当压敏胶。

背衬材料与保护膜

聚氯乙稀、聚丙烯、铝箔等，背衬膜多用其复合膜。

中药经皮给药技术专家讲座第10页六、经皮给药制剂组成及制备TTS３、制备

制备工艺过程中包括涂布、充填、浇铸、层合、干燥等步骤。涂膜复合工艺充填热合工艺骨架粘合工艺方法中药经皮给药技术专家讲座第11页六、经皮给药制剂组成及制备TTS涂膜复合工艺是将药品分散在高分子材料,如压敏胶溶液中，涂布于背衬膜，加热烘干，使溶剂挥发，可进行第二层膜或多层膜涂布，盖上保护膜，即可；也可制成含药高分子材料膜，与各层膜黏合而成。中药经皮给药技术专家讲座第12页六、经皮给药制剂组成及制备TTS充填热合工艺是在定形机械中，在背衬膜和控释膜之间定量填充药品储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶黏剂层保护膜而成。中药经皮给药技术专家讲座第13页六、经皮给药制剂组成及制备TTS骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药品，浇铸冷却成型，经切割，粘帖于背衬膜上，加上保护膜而成。中药经皮给药技术专家讲座第14页六、经皮给药制剂组成及制备

TTS凝胶膏剂（巴布剂）１、定义

凝胶膏剂是指药材提取物、药品与适宜亲水性基质混匀后涂布于布上制成外用制剂。２、组成

背衬层、膏体层和保护膜。３、基质粘合剂、保湿剂、填充剂中药经皮给药技术专家讲座第15页六、经皮给药制剂组成及制备

TTS黏合剂：是凝胶膏剂产生黏性主要物质，惯用聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。保湿剂：甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇等。填充剂：用量普通为基质20%，微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、二氧化肽、氧化锌等。中药经皮给药技术专家讲座第16页六、经皮给药制剂组成及制备（五）４、制备

TTS５、研究内容

中药凝胶膏剂研究包含基质配方、工艺条件、有效成份渗透、制剂药效学、质量标准等方面。

中药经皮给药技术专家讲座第17页七、经皮给药制剂中药品渗透试验研究TTS体外试验试验装置皮肤选择及处理接收液选择

温度控制体内试验分析体液或体外残留量.测定体液药品浓度HPLC、GC同位素标识

方法中药经皮给药技术专家讲座第18页八、经皮吸收制剂质量评价1、体外质量评价制剂通则粘性（粘附力、内聚粘力、快粘力）体外释放度体外经皮渗透试验2、

体内质量评价

TTS中药经皮给药技术专家讲座第19页九、中药经皮给药制剂研究（一）

1、中药有效成份TTS开发

苦参总碱、青藤碱、青蒿琥酯等药品成份开发为透皮贴剂。

例：青藤碱贴片

对青藤碱TTS透皮吸收试验方法、制剂处方、工艺、经皮渗透行为等进行了相关研究。

TTS中药经皮给药技术专家讲座第20页TDD制法（贴片结构）透皮速率常数J（

g/cm2·h）1PVA膜层（药品贮库层，含处方量促透剂）外铺含药压敏胶层（含处方量促透剂）253.222仅制备PVA药品膜，以考查PVA膜中青藤碱渗透皮肤行为183.223为含药PVA膜层再外铺空白压敏胶84.454仅为含药压敏胶层265.02表20－2不一样结构青藤碱TTS制剂经皮渗透行为比较青藤碱贴片中药经皮给药技术专家讲座第21页九、中药经皮给药制剂研究（二）2、中药复方TTS开发例：复方骨质增生贴剂TTS中药经皮给药技术专家讲座第22页TTS中药经皮给药技术专家讲座第23页九、中药经皮给药制剂研究（三）3、中药经皮作用与穴位作用

中药穴位敷贴疗法是中医学主要组成部分，临床观察提醒穴位外敷含有特殊药品穴位效应。TTS——完中药经皮给药技术专家讲座第24页

完！中药经皮给药技术专家讲座第25页四、经皮吸收、作用机制(一)TTS

表皮吸收

药品透过角质层和活性表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入体循环过程。中药经皮给药技术专家讲座第26页四、经皮吸收、作用机制(一)TTS

表皮吸收

在表皮吸收路径中，富含类脂角质层是主要屏障，因为角质层细胞扩散阻力大，药品分子主要由细胞间扩散经过角质层。角质层细胞间是类脂双分子层形成多层脂质双分子层，类脂分子亲水部分结合水分子形成水性区，而类脂分子与烃链部分形成疏水区。极性药品经角质层细胞间亲水区渗透，非极性药品经疏水区渗透。back中药经皮给药技术专家讲座第27页八、经皮吸收制剂质量评价（一）

1、体外释放度测定方法：浆碟法、柱筒法、往复柱筒法。（美国药典）

TTSgo中药经皮给药技术专家讲座第28页八、经皮吸收制剂质量评价（二）2、体外释放度评价TTS释放度检验评判结果试验次数样品量结果评判16全部样品释放量在要求范围内为合格，如有样品在范围之外，进行第二次试验。262次试验共12个样品释放量平均值应在要求范围内，没有一个样品超出要求范围10％为合格，不然进行第三次试验。3123次共取24个样品释放量平均值应在要求范围内，超出范围10％应不多于2个，且没有超出范围20％样品，即为合格。go中药经皮给药技术专家讲座第29页J透皮速率Km/r、Dm和Ka/m、Da分别为药品在控释膜与储库介质之间和压敏胶与控释膜之间分配系数和扩散系数

TTS八、经皮吸收制剂质量评价（三）3、药品释放

具限速膜储库型经皮给药系统释放

骨架型经皮给药系统释放

A——每个单位体积含药总量Cs、DV——药品在骨架中饱和浓度与扩散系数T——为释放时间M

——药品释放量back中药经皮给药技术专家讲座第30页八、经皮吸收制剂质量评价（四）体内质量评价

体内评价主要是生物利用度测定，通常是对受试者血液或尿液进行分析。TTS

··

尿药法

·

血药法back中药经皮给药技术专家讲座第31页皮肤原因TTS

1、皮肤病变

皮肤病变常伴伴随角质层缺点，使药品易于穿透，吸收有所增加。普通溃疡皮肤对许多药品渗透性为正常皮肤3-5倍。

许多化学试剂能显著改变皮肤屏障性质，破坏角质层结构，可用作渗透促进剂促进药品吸收，如二甲基亚砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）等。中药经皮给药技术专家讲座第32页皮肤原因TTS

2、皮肤水化

皮肤角质层能吸水使皮肤水化，水分含量可从正常值10%~25%增加到50%~70%，引发角质层细胞彭胀，使结构变疏松，细胞间隙含水量增加，皮肤渗透性变大。

促进皮肤水化方法：用药部位覆盖敷料，或使用含有密封作用基质（凡士林、脂肪及油等），中医外治法中采取熏洗法也可使皮肤湿润，增加水化作用。中药经皮给药技术专家讲座第33页皮肤原因TTS

3、皮肤温度皮肤温度增加,血管扩张,血流量增加,吸收也增加.皮肤温度上升10℃,其穿透性可提升1.4～3.0倍。

。中药经皮给药技术专家讲座第34页

4、皮肤代谢

酶、微生物能代谢经过皮肤药品，使其发生失活、激活或与组织成份反应。(前体药品设计)

5、皮肤部位

不一样部位皮肤渗透性大小普通为：阴囊＞耳后＞腋窝＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部。TTS皮肤原因中药经皮给药技术专家讲座第35页皮肤原因中药经皮给药制剂用药部位

非穴位给药

穴位给药

TTS中药经皮给药技术专家讲座第36页皮肤原因TTS

6、种属差异

动物种属不一样，则吸收存在差异，小猪和猴子与人相同。

7、其它

年龄、性别不一样，则皮肤结构、生理条件不一样，渗透、吸收能力也存在差异。如婴儿皮肤渗透性较大，老年人则差。back中药经皮给药技术专家讲座第37页TTS药品制剂原因药品原因溶解特征分子量

脂溶性>水溶性

大则穿透慢，小好剂型原因

脂溶性>水溶性

脂溶性>水溶性

软、硬膏剂>霜剂>粉水剂-----制剂形式乳剂型>动物油脂>植物油>烃类----基质back中药经皮给药技术专家讲座第38页

应用面积应用次数贴敷、涂抹时间长短TTS其它影响原因back与药品吸收量成正比中药经皮给药技术专家讲座第39页体内扩散动力学TTS

被动扩散过程，惯用Fick扩散定律来描述。

J透皮速率

D扩散系数K分配系数ΔC皮肤两侧浓度差

h皮肤厚度

Dk/h称作渗透系数P

=PΔC

go中药经皮给药技术专家讲座第40页体内扩散动力学TTS皮肤总扩散阻力RT为每层组织扩散阻力之和.脚注SC、E和D分别是角质层、活性表皮和真皮表皮路径

从属器路径

F为渗透路径面积分数，脚注SC、vt和f分别表示角质层、活性组织与从属器路径

back中药经皮给药技术专家讲座第41页药剂学方法

经皮吸收促进剂

TTS

1、经皮吸收促进剂应具备条件

①易铺展，无药理作用，无毒、无刺激性及无过敏反应，与皮肤有很好相容性；②起效快，去除后皮肤能恢复正常屏障功效；③不引发体内营养物质和水分经过皮肤损失；④理化性质与药品及基质无配伍禁忌；⑤无色、无臭。

go中药经皮给药技术专家讲座第42页药剂学方法2、经皮吸收促进剂作用机制①破坏高度有序排列皮肤角质层结构，增加角质细胞间脂质流动性；

②与角质层细胞蛋白作用，促进皮肤水化；③脱脂，减小皮肤渗透阻力，增加药物、共渗透促进剂、共溶剂分配进入角质层。TTSgo中药经皮给药技术专家讲座第43页药剂学方法3、经皮吸收促进剂种类TTS月桂氮卓酮及其同系物

在制剂中应用广泛，国外商品名Azone。

醇类有机溶剂类酯类（醋酸乙酯）亚砜类（DMSO、DCMS）有机酸及其酯惯用有油酸（Oleicacid,OA）吡咯酮类go中药经皮给药技术专家讲座第44页药剂学方法3、经皮吸收促进剂种类TTS表面活性剂

促渗效果：阴离子型＞阳离子型＞非离子型萜类及促进透皮吸收中药

多是天然物质，为挥发油组分（薄荷醇、冰片）有研究发觉氮酮和冰片均能显著促进雷公藤涂膜剂中有效成份透皮吸收，二者适用还能产生协同作用。复合促透剂back中药经皮给药技术专家讲座第45页制剂技术1、制备脂质体脂质体是将药品包封于类脂质双分子层形成薄膜中间制成超微型球状载体制剂。TTS

与细胞膜结构相同，与角质层亲和力强，易于穿透皮肤角质层，促进药品经皮渗透

go中药经皮给药技术专家讲座第46页

制剂技术

2、制备磷脂复合物

将天然活性成份与磷脂在一定条件下复合,得到天然活性成份磷脂复合物,含有较强亲脂性,试验证实,药理作用更强。

3、其它β－环糊精包合、制备微乳等方法。TTSback中药经皮给药技术专家讲座第47页

物理学方法

1、离子导入概念

离子导入（Iontophoresis）是经过在皮肤上应用适当直流电而增加药品分子透过皮肤进入机体过程。

机制

电场力作用、电渗流作用、电流诱导引发皮肤渗透性增加。组成离子导入仪、电极、药品贮库等。影响原因

电学原因、药品原因

应用

尤适于难以穿透皮肤大分子多肽类药品和离子型药品透皮给药。

由半枝莲、益母草等组成前列舒合剂离子透皮导入试验研究中，结合益母草碱在处方中作用，提醒治疗时应考虑使用正离子导入。

TTSback中药经皮给药技术专家讲座第48页2、电致孔

电致孔法（Electroporation）是采取瞬时高电压脉冲电场在细胞膜等脂质双分子层形成暂时、可逆亲水性孔道而增加细胞及细胞膜渗透性过程。

3、超声导入

超声导入法（Phonophoresis或Sonophoresis）即超声波法，是指药品分子在超声波空化等作用下，引发皮肤结构发生改变而增加药品透皮或进入软组织过程。

可用于生物大分子多肽类药品导入。物理学方法TTS中药经皮给药技术专家讲座第49页七、经皮给药制剂中药品渗透试验研究TTS单室扩散池二室扩散池流通扩散池试验装置

go中药经皮给药技术专家讲座第50页透皮扩散试验仪back中药经皮给药技术专家讲座第51页七、经皮给药制剂中药品渗透试验研究TTS动物皮肤用于经皮渗透研究动物有小鼠、裸鼠、豚鼠、大鼠、兔、狗、猪、猩猩、猴、蛇等。合成膜纤维素膜、硅橡胶膜、聚氨脂膜等，主要用于研究药品理化性质、介质PH值、药品与辅料相互作用等对渗透影响1、皮肤选择中药经皮给药技术专家讲座第52页七、经皮给药制剂中药品渗透试验研究TTS组织工程化皮肤以人表皮细胞或成纤细胞培养制成用于药品经皮吸收研究组织工程化皮肤，它含