免疫学固有免疫专家讲座

取得性免疫(AcquiredImmunity)适应性免疫(AdaptiveImmunity)特异性免疫(SpecificImmunity)固有免疫(InnateImmunity)先天免疫(NativeImmunity)非特异性免疫(NonspecificImmunity)种系发育，进化形成生来具备，应答快速非特异性抗感染免疫也参加特异性免疫免疫学固有免疫专家讲座第1页固有免疫又称天然免疫或非特异性免疫固有免疫特点：其结构由遗传决定，个体出生时即具备；作用范围广，并非针对特定抗原，属非特异性免疫；无免疫记忆性。免疫学固有免疫专家讲座第2页固有免疫生物学意义：组成机体抵抗病原微生物感染第一道防线，并参加特异性免疫应答开启、效应和调整。免疫学固有免疫专家讲座第3页第一节参加固有免疫组分屏障结构细胞分子种间屏障皮肤黏膜屏障内部屏障物理、化学、微生物吞噬细胞(单核巨噬细胞、中性粒细胞)、NK、T、NKT、B1细胞补体细胞因子防御素溶菌酶CRP等免疫学固有免疫专家讲座第4页（一）屏障结构１.种间屏障：种属免疫，由遗传决定一些种属对特定感染因子抵抗性。表示对应受体而被感染突破种属屏障造成不一样种属发病免疫学固有免疫专家讲座第5页２.皮肤黏膜屏障：（１）物理阻挡作用：上皮细胞，肠蠕动，上皮纤毛摆动，液体冲洗等（２）杀菌和抑菌物质：汗液里不饱和脂肪酸，胃酸等（3）正常菌群拮抗作用免疫学固有免疫专家讲座第6页屏障结构及其保护机制屏障结构皮肤消化道肺眼/鼻物理屏障上皮细胞紧密连接纵向气体或液体流动黏膜纤毛运动泪水/鼻纤毛化学屏障脂肪酸低pH泪水中酶（溶菌酶）酶(胃蛋白酶)抗菌肽生物屏障正常菌群屏障结构及其保护机制免疫学固有免疫专家讲座第7页３.内部屏障（１）血－脑屏障：软脑膜、脉络丛脑毛细血管壁和包在壁外星形胶质细胞所形成胶质膜共同组成。结构致密免疫学固有免疫专家讲座第8页（２）血－胎屏障：母体子宫内膜底蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同组成，阻止母体内病原微生物进入胎儿。免疫学固有免疫专家讲座第9页（３）血－胸腺屏障：连续毛细血管内皮，上皮网状细胞及内皮外完整基膜，血管周围和巨噬细胞等组成。限制大分子抗原物质进入胸腺实质。免疫学固有免疫专家讲座第10页（二）固有免疫效应分子１.补体２.溶菌酶３.细胞因子４.抗菌肽：防御素（defensin）５.其它效应分子：ＮＯ，ＲＯＩ，ＣＲＰ等免疫学固有免疫专家讲座第11页可溶性天然免疫分子————————————————————————————————————————————————————

天然免疫分子 识别对象 效应———————————————————————————————

溶菌酶

细菌胞壁糖肽 消化细菌胞壁甘露糖结合蛋白（MBP）

富含甘露糖糖 致敏微生物；

蛋白及脂多糖 激活补体

C反应蛋白（CRP）

细菌表面多糖及 致敏微生物； 磷酯胆碱 激活补体

补体

与细胞及微生物表杀伤靶细胞； 面糖及蛋白质共趋化炎症细胞

价结合

LPS结合蛋白（LBP）

LPS 促进LPS与CD14结合可溶性CD14

LPS 促进宿主细胞与LPS结合———————————————————————————————

免疫学固有免疫专家讲座第12页1.补体：抗体产生前后，经过不一样路径被活化，溶菌，抗感染。活性片段发挥效应。介导超敏反应和本身免疫病发生免疫学固有免疫专家讲座第13页2.溶菌酶：吞噬细胞分泌，水解G+菌胞壁肽聚糖，使细菌溶解，可激活补体促进吞噬。免疫学固有免疫专家讲座第14页3.细胞因子：由机体各种细胞分泌小分子蛋白质，经过结合细胞因子受体，发挥一系列生物学效应。机体受微生物感染后，激活细胞可产生各种细胞因子，发挥非特异性效应。

免疫学固有免疫专家讲座第15页4.抗菌肽：含有广谱杀菌作用,大多数对G+菌有较强杀灭作用,有些则对G-菌和G+菌均起作用。对一些真菌、原生动物,尤其对耐药性细菌有杀灭作用,并能选择性地杀伤肿瘤细胞,抑制乙型肝炎病毒复制。防御素一组耐受蛋白酶多肽，对细菌、真菌、有包膜病毒有直接杀伤活性免疫学固有免疫专家讲座第16页5.C-反应蛋白：CRP由五个相同亚单位组成，结合一些细菌磷酸胆碱部分以及真菌细胞壁LPS，哺乳动物细胞膜脂质层磷酸胆碱不能结合CRP。CRP与细菌结合，不但能调理细菌被吞噬，还能经过结合C1q活化补体级联反应。免疫学固有免疫专家讲座第17页（三）固有免疫效应细胞１.吞噬细胞：中性粒细胞和单核／巨噬细胞，对入侵微生物产生快速应答．免疫学固有免疫专家讲座第18页吞噬细胞phagocytes单核吞噬细胞（系统）中性粒细胞Mononuclearphagocytesystem

neutrophils

单核细胞巨噬细胞

monocytemacrophage

小胶质细胞、库普弗细胞、破骨细胞免疫学固有免疫专家讲座第19页巨噬细胞寿命长，达数月体大多形性胞浆富含溶酶体MHC-I/II和各种黏附分子各种受体免疫学固有免疫专家讲座第20页中性粒细胞寿命短体小圆形量大更新快速胞质富含嗜天青颗粒和中性颗粒MHC-I和黏附分子受体免疫学固有免疫专家讲座第21页吞噬细胞分子识别

吞噬细胞表面受体

识别分子甘露糖、岩藻糖、磷脂受体 对应糖类和磷脂CR3、CR4、CD14 LPSC3bR C3b包裹抗原FcγR IgG特异性结合抗原Toll样受体 PAMP清道夫受体免疫学固有免疫专家讲座第22页吞噬细胞生物学功效

杀菌溶菌

氧依赖、氧非依赖

分泌因子

细胞因子、炎性介质

抗原提呈

内源性、外源性

抗肿瘤直接接触膜融合 细胞毒物质蛋白水解酶、溶细胞素、TNF-α 肿瘤特异性抗体介导ADCC免疫学固有免疫专家讲座第23页免疫学固有免疫专家讲座第24页吞噬细胞分泌因子

适量、大量释放细胞因子：TNF-、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、MCP-1炎性介质：前列腺素E、LTB4、PAF、磷脂酶、过氧化物

局部炎症反应（TNF-、IL-1、LTB4）发烧和急性期反应（CRP、MBL）免疫调整（IL-1、IL-6、IL-12）免疫学固有免疫专家讲座第25页外周血、脾胞质内有大量嗜天青颗粒无需预先作用，直接杀靶细胞表面标志CD3-、CD56＋、CD16＋2、NK细胞免疫学固有免疫专家讲座第26页免疫学固有免疫专家讲座第27页分子识别:杀伤细胞活化受体（killeractivatoryreceptor) 杀伤细胞抑制受体（killerinhibitoryreceptor)KAR杀伤细胞活化受体

KAR识别细胞糖类配体→胞内段有ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序）基序→转导活化信号KIR杀伤细胞抑制性受体

KIR胞外区→识别本身细胞MHC-I→KIR有ITIM（免疫受体酪氨酸抑制基序）基序→介导抑制信号免疫学固有免疫专家讲座第28页免疫学固有免疫专家讲座第29页NK细胞生物学功效

抗感染：溶解、IFN-

和TNF-

抗肿瘤：直接接触膜融合 肿瘤特异性抗体介导ADCC 免疫调整免疫学固有免疫专家讲座第30页NK细胞是机体早期抵抗病毒感染成份免疫学固有免疫专家讲座第31页3、

T细胞分布 上皮、粘膜表面标志

γδTCR、CD2/3/16/25/45、LFA-1分子识别抗原识别谱窄：HSP、CD1复合物、病毒蛋白同一群体表示一个γδTCR:抗原识别特异性相同－对共同抗原应答生物功效

皮肤黏膜抗感染、抗肿瘤、免疫调整免疫学固有免疫专家讲座第32页4、NKT细胞分布 肝、骨髓、胸腺表面标志

NK1.1、TCR-CD3复合体T细胞分子识别

抗原识别谱窄：CD1复合物，不受MHC限制生物功效

抗感染、抗肿瘤、分泌细胞因子参加免疫调整免疫学固有免疫专家讲座第33页5、B1细胞分布

腹、胸腔，肠壁固有层特点 个体发育出现早，具自我更新能力表面标志CD5＋、CD11＋、mIgM＋，CD23－分子识别

抗原识别谱窄：TI-2多糖抗原、TI-1多糖抗原（LPS）、本身抗原

免疫学固有免疫专家讲座第34页６.肥大细胞分布：浆膜层或血管内皮细胞之下功能：吞噬作用较弱活化后脱颗粒发挥趋化、激活补体和致炎效应免疫学固有免疫专家讲座第35页第二节固有免疫应答机制与特点固有免疫与特异性免疫应答特点作用开启时相：即刻至数小时/数日识别方式：模式识别/表位识别作用特点：非特异性/特异性作用连续时间：短/长两类免疫关系：开启调整特异性免疫，参加特异性免疫效应阶段免疫学固有免疫专家讲座第36页（一）固有免疫识别机制

固有免疫与特异性免疫识别特点识别对象种类和分子结构：PAMP识别特异性：泛特异性/高度特异性参加识别受体基因：胚系编码/基因重排识别受体存在方式：非克隆化/克隆化免疫学固有免疫专家讲座第37页１.固有免疫识别对象ＰＡＭＰ（pathogenassociatedmolecularpattern，病原相关分子模式）：病原微生物产生，病原微生物及其产物共有保守结构，如ＬＰＳ，ＬＴＡ，ＰＧＮ，一些病毒和真菌成份及细菌ＤＮＡ，双链ＲＮＡ等．固有免疫系统区分自我和非我结构标志之一免疫学固有免疫专家讲座第38页DAMP(damageassociatedmolecularpattern,损伤相关分子模式):凋亡,死亡,突变,受损伤及老化细胞,以及受损细胞所释放一些胞内组分(如热休克蛋白等).免疫学固有免疫专家讲座第39页2.固有免疫识别方式:模式识别模式识别受体(patternrecognitionreceptor,PRR)固有免疫细胞上识别PAMP受体统称为PRR.PRR特征:由胚系基因编码,多样性有限;非克隆表示;介导快速生物学反应.PRR两型：膜型，可溶型（分泌型）免疫学固有免疫专家讲座第40页几类主要PRR1.分泌型PRR:MBL：识别并结合甘露糖组分，激活补体介导条理作用ＣＲＰ：结合细菌细胞壁磷酰胆碱免疫学固有免疫专家讲座第41页２.巨噬细胞内吞型PRR:甘露糖受体：识别结合甘露糖，岩藻糖残基，介导吞噬作用清道夫受体：结合细菌细胞壁一些组分，去除血循环中细菌CD14：结合LPS免疫学固有免疫专家讲座第42页在果蝇早期胚胎发育过程中有一个基因dToll，其编码蛋白称为Toll蛋白，参加果蝇胚胎细胞向背腹轴方向分化及果蝇抗菌肽表示调控，是果蝇天然免疫主要因子。哺乳动物体内固有免疫细胞可表示其胞外段与Ｔoll同源蛋白，称Ｔoll样受体．TLRs是跨膜蛋白哺乳动物TLRs与IL-1受体在胞内部分同源，称为Toll-IL1-R或TIR区域，胞外区域各不相同．至今已发觉TLRs1-11TLRs组织细胞分布十分广泛,包含树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和B细胞等APC细胞,以及上皮细胞、肥大细胞、成纤维细胞等。每种细胞所表示TLRs种类有所不一样。３.Toll样受体(Toll-likereceptor,TLR)免疫学固有免疫专家讲座第43页MD2TLR6TLR2TLR1CD14TLR4TLR3TLR5TLR9肽聚糖、磷壁酸（G＋）细菌脂蛋白LPS（钩端螺旋体）分枝杆菌细胞壁酵母多糖LPS（G－）磷壁酸（G＋）RSVF蛋白dsDNA鞭毛蛋白非甲基化CpGDNA主要TLR组员及其识别PAMP免疫学固有免疫专家讲座第44页免疫学固有免疫专家讲座第45页TLRs信号传导通路包含４种必需接头蛋白MyD88,TOLLIP&TRAF6,及蛋白激酶IRAK，激活胞内NF-κB信号路径，诱导一些免疫分子表示介导生物学效应ＴＬＲ信号活化可引发分泌以下物质促炎因子趋化因子MHC及共刺激分子抗菌肽等TLR信号传导通路免疫学固有免疫专家讲座第46页免疫学固有免疫专家讲座第47页免疫学固有免疫专家讲座第48页

InvolvementofTLRinLinkingInnateImmunitytoAdaptiveImmunity免疫学固有免疫专家讲座第49页PRR生物学功效:介导吞噬和调理参加活化补体开启细胞内信号转导,促进细胞活化,诱生促炎细胞因子,表示相关膜分子参加抗感染参加超敏反应,本身免疫病及肿瘤发生等免疫学固有免疫专家讲座第50页固有免疫应答作用时相瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段0～4h4～96h96h以后屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子炎症加强、急性期反应B1、T、NKT细胞、巨噬细胞M、DC激活（提呈抗原、表示协同刺激分子）、迁入外周免疫器官，T、B应答免疫学固有免疫专家讲座第51页(二)固有免疫应答特点1.快速反应:即刻至96h内2.非特异性与泛特异性3.无细胞增殖,分化与克隆扩增4.维持时间短且无免疫记忆免疫学固有免疫专家讲座第52页第三节固有免疫生物学意义(一)固有免疫是机体抗感染第一道防线固有免疫细胞分子在体内分布广泛且反应快速，抵抗细菌、病毒及寄生虫感染，在感染早期未形成特异性免疫情况下尤为主要。也参加特异性应答效应阶段。免疫学固有免疫专家讲座第53页(二)固有免疫对非感染性疾病影响1.固有免疫与肿瘤:抗肿瘤效应2.固有免疫与移植排斥:TLR2/4激动剂或配体介导急性移植排斥，或打破已建立移植耐受3.固有免疫与炎性疾