第1代溶栓药物的发展现状

第1代溶栓药物的发展现状

心脑血管疾病是严重危害人类生活健康的常见病。死亡率最高。其中，血管血栓形成的发病率、致残率和死亡率最高。目前最重要的治疗方法是静脉血栓形成。现将溶栓药物的发展现状作一综述：1溶剂的发展1.1纤溶酶原激活剂第1代溶栓药物以链激酶（SK）和尿激酶（UK）为代表。链激酶应用最早，目前临床上应用最为广泛，它是C组β溶血性链球菌产生的一种蛋白质，能与纤溶酶原结合，形成SK-纤溶酶原复合物，促使游离的纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白；尿激酶则能直接激活纤溶酶原形成纤溶酶。二者共性是溶栓力强但缺乏溶栓特异性，易导致出血等的严重不良反应。此外，链激酶具有抗原性，易对某些患者造成过敏反应1.2激活剂的分类第2代溶栓药物以组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）为代表，包括重组人组织型纤溶酶激活剂(rt-PA)、阿尼普酶（茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物，简称AP-SAC）、尿激酶原（pro-UK,又称单链纤溶酶原激活剂scu-PA）、吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂(Bat-PA,DSPAα1)、葡激酶（SAK）、蛇毒溶栓酶等。1.2.1rt-pa在血栓内的交易中，对基rt-PA是用重组DNA技术制成的单链t-PA，其本身对纤溶酶原激活作用很弱，当纤维蛋白存在时，其激活纤溶酶原的作用明显加强。在血栓内，rt-PA与纤维蛋白有高度亲和力，从而对与纤维蛋白上的纤溶酶原也有较高亲和力和特异性，使纤溶酶原转变为纤溶酶，随之纤维蛋白溶解。因此rt-PA产生的纤溶过程是纤维蛋白相对特异性的，仅引起非常有限的全身纤溶酶原激活和纤维蛋白原溶解现象，但剂量过大也引起出血。rt-PA溶栓作用强而快。本品无抗原性，不引起过敏反应1.2.2纤溶酶原激活剂阿尼普酶是通过茴酰化将链激酶-纤溶酶原复合物中纤溶酶原活性中心可逆性封闭，以无活性形式进入体内血循环，当复合物中纤溶酶原与血栓中纤维蛋白结合时，促发脱茴酰，使SK激活纤溶酶原，从而在血栓部位发挥溶栓作用1.2.3尿激酶原pro-防止血栓Pro-UK是UK的前体，又称为单链纤溶酶原激活剂（scu-PA）。Pro-UK在体内蛋白酶作用下，由单链变成双链尿激酶。Pro-UK本身在无凝血块时为钝化状态，在血块处pro-UK选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原变成纤溶酶，使血栓溶解，其纤维蛋白的特异性显著优于尿激酶；在血栓局部pro-UK又可被激活成尿激酶，从而大大地增强pro-UK纤溶效果。本品出血的副作用小1.2.5葡萄酶sakSAK是由金黄色葡萄球菌产生的多肽，作用机理与SK相似，但对纤维蛋白特异性高，仅有较低的免疫原性，但不引起变态反应，也无其它副作用1.3t-pa激活剂随着基因工程技术和蛋白质工程技术的发展，针对1代、2代溶栓药的弊端进行改造开发出新的第3代溶栓药。此类药的优点可使其滴注的速度更快，专一性更强。它们都是通过对组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)进行蛋白质工程技术的改造获得。此类药物包括：瑞替普酶(reteplase)、兰替普酶(1anoteplase,NPA)、替尼普酶(tenecteplase,TNKase,TNK-t-PA)、孟替普酶(monteplase)、K1K2Pu嵌合体、抗纤维蛋白单克隆抗体与PA的结合体t-PA59D8及重组嵌合体：rscu-PA-32K/MA-15C5Hu等。1.3.1基因定点突变克隆技术瑞替普酶1996年通过FDA认证，是一种单链无糖基化修饰的t-PA缺失突变体，由德国BoehringerMannheim公司利用基因定点突变克隆技术，在E.coli中表达获得。在体外r-PA与纤维蛋白的结合力很低，但在体内对纤维蛋白具有选择性。它有较长的t1/2，无抗原性，是一种长效、专一性强的抗血栓药物1.3.2降糖药的抗原性兰替普酶采用重组DNA技术生产，是t-PA的中间缺失突变体衍生物。它与t-PA、scu-PA、rt-PA一样，具有纤维蛋白特异性而没有抗原性。在用药时加入甘露糖可将tl/2延长至37min。在1999年3月TIME-2报道兰替普酶与t-PA的作用相似，但有较高的脑溢血比率，因而认为不适用于老年人及女性患者1.3.3与t-pa的比较rt-PA-TNK是t-PA三个位点上的突变体，临床前研究表明该化合物与t-PA相比，血浆清除率降低8倍，纤维蛋白特异性提高14倍无抗原性，具有更强的血栓导向性，半衰期为4～6h，出血并发症少。替尼普酶在2000年上市1.3.4t-pa的体外实验孟替普酶是t-PA的突变体，其作用机制与t-PA相同，在体外与纤维蛋白结合率约为t-PA的1/3，激活纤溶酶原的能力在纤维蛋白存在时比纤维蛋白没有时强14.9倍，本品半衰期长达23min，不产生抗体，无致命性出血的危险。1998年上市，日本Eisai筑波研究所开发1.3.5动物栓塞模型K1K2Pu嵌合体是由t-PA分子上K1、K2三角区与尿激酶(scu-PA)分子上的丝氨酸蛋白酶（Ser138-Leu411）域构建而成，兼有t-PA和scu-PA2种分子的优点，在动物栓塞模型中，本品与t-PA和scu-PA相比较，半衰期延长了6～20倍，且不溶解纤维蛋白原。本品由Menarini公司开发，目前正处于Ⅱ期临床试验阶段1.3.6降血糖凝胶apMA-59D8为抗纤维蛋白Bβ-链N-末端的个氨基酸单抗，它能增强与纤维蛋白的结合特异性，而不与纤维蛋白原发生交叉反应，具有导向溶栓作用，二者融合后溶栓性能增加3～10倍，而降解纤维蛋白原和消耗α2-AP的活性却减少。此品尚未进入临床研究阶段1.4pai抑制剂PAI-1抑制剂，包括海洋微生物来源的小分子PAI-1抑制剂XR5118和植物来源的PAI-1抑制剂PUW。PAI-1抑制剂XR5118由英国Xenova公司开发；PAI-1抑制剂PUW由中科院昆明植物开发。PAI-1抑制剂可以抑制血小板α颗粒合成PAI-1，降低PAI-1浓度，使血浆中t-PA水平升高,其溶栓活性肯定。PAI-1抑制剂可以避免现有溶栓药易出血、作用时间短、费用高、不能口服的缺点2临床试验中的应用理想的溶栓药物应该是高效、低毒、给药方便、特异性强、无抗原性、副作用小、价格合理等。虽然近年来随着分子生物学技术的发展以及药物筛选手段的提高，溶栓药物的研究取得了很大的进展，但是距离理想的溶栓药物仍有一定的距离。已经开发的第2、3代溶栓药物大多数还处在临床试验阶段，和以前的溶栓药物相比虽然疗效方面有了很大的改进,但依然存在不同程度的问题，比如t-PA及其突变体