非小细胞肺癌的临床治疗进展

非小细胞肺癌的临床治疗进展

肺癌是癌症的主要原因。非小细胞肺癌（iuc）占肺癌的80%85%，每年新发生的肺癌病例约150万。一、zyka机构2007年,日本学者Soda等色瑞替尼由诺华制药公司研究与开发,现已成为继克唑替尼之后第2个ALK靶向抑制剂,于2014年4月29日经FDA批准上市,其商品名为Zykadia二、色瑞尼药物效果的研究1.色瑞替尼在体内的激活色瑞替尼是一种口服、选择性酪氨酸激酶抑制剂,可剂量依赖性的抑制ALK和下游信号通路ERK、STAT3和JAK的磷酸化,阻断ALK依赖的细胞增殖另外,色瑞替尼不仅能够显著抑制体外核磷蛋白(nucleophosmin,NPM)-ALK融合基因特征的人间变大细胞淋巴瘤细胞系KARPAS299和EML4-ALK融合基因的人NSCLC细胞系NCIH2228细胞的激酶活性,而且能够抑制体内荷瘤鼠移植瘤模型的肿瘤生长2.alk阳性nsclc脑屏障一项入组130例NSCLC患者的Ⅰ期临床研究结果显示,有94%的NSCLC患者为ALK阳性,另6%的患者为乳腺癌和软组织肿瘤等另外,在扩展阶段试验中评估了130例肿瘤患者的抗肿瘤活性、安全性和药代动力学特征。其中114例患者每天至少应用色瑞替尼400mg,客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为58.0%,中位无进展生存时间(PFS)为7个月,80例克唑替尼耐药患者的ORR为56.0%。2014年,ASCO年会上Kim等一项比较色瑞替尼在未接受过ALK抑制剂治疗与一线克唑替尼治疗患者的临床试验(PROFILE1014)结果显示,色瑞替尼与克唑替尼的ORR基本相近(69.5%和74.0%)尽管克唑替尼治疗晚期NSCLC患者疗效显著,但是由于其透过血脑屏障的药物较低,脑脊液浓度仅占血浆浓度的0.26%,导致其对ALK阳性NSCLC中枢神经系统转移的患者疗效有限。ALK主要在成年脑组织中表达,在中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)功能与发展中发挥重要作用。有研究表明,ALK阳性NSCLC中,CNS转移的发生率约为20%~50%三、色瑞尼药物动力学研究1.色瑞尼临床前药物动力学研究在大鼠、小鼠、犬和猴体内的药代动力学研究,色瑞替尼在不同种属的血浆清除率为9.2~27ml·min2.选择有利于色瑞替尼活性的药物联用目前尚无色瑞替尼在人体内的绝对生物利用度数据。患者单次口服50~750mg色瑞替尼,血浆暴露量(AUC和C色瑞替尼是细胞色素酶CYP3A4和外排转运体P-gp的底物,因此不建议色瑞替尼与CYP3A4抑制剂(如酮康唑等)联用,如因临床需要无法避免与此类药物联用,则建议将色瑞替尼的给药剂量降至正常剂量的1/3。同理,若与CYP3A4诱导剂(如利福平等)联用,则会降低色瑞替尼的系统暴露,影响药效。另外,色瑞替尼对CYP3A4和CYP2C9有一定的抑制作用,若与这两种酶的底物联用将会增加联用药物的暴露量,故一般不建议与治疗窗较窄的CYP3A和CYP2C9底物药物联用,若因临床需要无法避免时,建议调整联用药物的给药剂量。此外,色瑞替尼不是BCRP、MRP2、OCT1、OAT2和OATP1B1等转运体的底物,因此对P-gp、BCRP、MRP2、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1和OCT2等转运体无抑制作用。四、色瑞韦尼安全性研究1.实行1次给药,1次给药临床前主要开展了色瑞替尼在大鼠和食蟹猴的4周和13周重复给药毒性实验。大鼠和食蟹猴13周重复给药毒性实验的剂量均为0.3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg,每天给药1次。实验期间观测了动物的死亡率、血液学、血生化、血凝、眼检、尿检和组织病理学检查,结果显示,色瑞替尼在动物体内的主要靶器官为胰腺、肝脏、胆管、胰管和十二指肠等,各剂量组动物均出现胆胰管慢性炎症、变性/坏死、糜烂、增生、扩张和空泡化,部分动物出现十二指肠坏死、增生,肝胆管空泡化和肠系膜淋巴结巨噬细胞聚集等。2.其他不良反应色瑞替尼临床应用耐受性好,不良反应发生率低,大多数不良反应级别为1~2级,3~4级不良反应包括腹泻(86%)、恶心(80%)、呕吐(60%)、疲乏(52%)、食欲下降(34%)、便秘(29%)、胃肠道反应(16%)、皮疹(16%)。其他不良反应为丙氨酸转氨酶(ALT)升高(80%)、门冬氨酸转氨酶(AST)升高(75%)、肌酐升高(58%)、葡萄糖升高(51%)、脂肪酶升高(29%)和胆红素升高(16%)。ALK基因融合是NSCLC治疗的新驱动基因和治疗靶点。尽管克唑替尼在ALK阳性NSCLC治疗中疗效显著,然而获得性耐药及其对脑转移疗效差会影响克唑替尼的抗肿瘤效果。色瑞替尼是新型、强效、高选择性、低毒的二代ALK抑制剂,不仅能够治疗克唑替尼耐药的NSCLC患者,而且对30%~50%的脑转移