非小细胞肺癌的诊断与治疗

非小细胞肺癌的诊断与治疗

0肺癌误为肺炎肺癌的发病率在肿瘤中排名第一，80%的患者在发现后死亡。原因是肺癌早期无特异症状,发现较为困难,临床上把肺癌误诊为肺炎的情况时有发生。与传统的化疗治疗相比较,靶向药的应用,明显改善了NSCLC患者的预后,其中的热点靶点包括表皮生长因子受体EGFR、棘皮动物微管样蛋白4-间变淋巴瘤激酶EML4-ALK、血管内皮生长因子VEGF等。1egfr基因突变表皮生长因子突变的NSCLC患者已被列为一个与临床相关的、独特的肺癌亚群。EGFR突变的肿瘤患者对络氨酸激酶抑制剂(TKI)的敏感性更高。EGFR受体位于细胞膜上,它可以与表皮生长因子结合,然后利用ATP将底物磷酸化,从而激活两条信号传导通路1.1德国埃克替尼和吉非替尼的临床使用吉非替尼是第一代EGFR-TKI,2003年FDA批准其用于化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者,主要用于治疗伴有EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。有实验表明:与传统的化疗相比,使用吉非替尼可以获得更长的无疾病进展生存期(PFS)和总生存期(OS),且不良反应少,患者耐受性更好,生活质量更高。针对不愿意或者不可接受传统化疗的非小细胞肺癌患者,吉非替尼为其带来了另一选择。其相对于传统化疗具有较大优势,在以铂类为基础的一线化疗方案失败之后,吉非替尼为临床医生提供了新的选择。埃克替尼是由我国自主研发的EGFR-TKI。2011年我国CFDA批准埃克替尼用于一线治疗失败的NSCLC患者。一项IV期临床研究,接受埃克替尼治疗的晚期NSCLC患者,其疾病控制率(DCR)和客观缓解率(ORR)分别是92.3%和49.2%。其中将埃克替尼作为一线治疗方案的患者,疾病控制率(DCR)和客观缓解率(ORR)分别是95.1%和56.3%1.2线治疗的比较阿法替尼是第二代不可逆的EGFR,其治疗肺癌的关键是去除表皮生长因子受体基因。2013年FDA批准其用于非小细胞肺癌的一线治疗。有关的多项研究中发现,第二代EGFR-TKI阿法替尼相对传统化疗显著提高了中位PFS(分别为11.1个月vs6.9个月,P=0.001和11.0个月vs5.6个月,P<0.001)。ParkK等1.3第三，egfr-tki由于获得性耐药不可避免,Inukai等2间变肿瘤激酶抑制剂2007年,SODA2.1基因受体酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼是一种ALK基因的小分子酪氨酸激酶抑制剂,同时也是另外一个癌基因受体酪氨酸激酶MET的抑制剂。FDA批准其用于治疗有ALK基因重排的局部晚期非小细胞肺癌患者。在使用克唑替尼治疗前,需要分子诊断测试-FISH分析来检测ALK重排,以确定患者EML4-ALK融合基因表达阳性2.2fpga对alk阳性转移性非小细胞肺癌的活性色瑞替尼是碱类药物的ALK阳性靶向抑制剂,靶点包括:ALK,insulin-likegrowthfactor1receptor(IGF-1R),insulinreceptor(InsR),andROS1,其中对ALK活性较好。FDA批准其用于治疗使用克唑替尼后疾病进展或不能耐受的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。SHAW等3诱导血管生成肿瘤局部进展和转移中血管新生具有重要的作用,肿瘤血管生成是一个多因素、多步骤的复杂过程,期间多种细胞因子、生长因子及其受体均可能会对其产生调控作用,因此在肿瘤血管形成过程中诱导血管新生、促进内皮细胞增殖具有重要意义。血管内皮生长因子抑制剂通过与VEGF特异性结合,使现有的肿瘤血管退化,从而切断肿瘤细胞生长所需的营养物质,抑制肿瘤新生血管生成,从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。3.1血管新生的概念独立的供血对于肿瘤生长和转移非常关键。肿瘤通过释放血管内皮生长因子(VEGF)形成自身的供血,这一过程被称为血管新生。贝伐珠单抗是一种VEGF-A特异性抗体,它可靶向结合并抑制血管内皮生长因子,从而可持续控制肿瘤的生长。2006年FDA批准其用于治疗不能切除的局部晚期、复发或转移性非鳞状细胞肺癌。与紫杉醇、卡铂联合应用,可明显提高患者的中位(PFS)3.2抑制血管内皮增殖重组人血管内皮抑制素(恩度)是我国自主研发的一种抗肿瘤血管生成的药物,它能抑制血管内皮细胞增殖和血管生成,从而抑制肿瘤生长。2005年国家食品药品管理监督局批准其用于治疗晚期非小细胞肺癌患者,其一线联合方案治疗NSCLC效果显著。田艳等4免疫药物治疗的基本原理肿瘤生长的原因之一是免疫功能存在缺陷。肿瘤细胞可以分泌免疫抑制因子,导致人体的免疫细胞识别或杀伤肿瘤细胞的能力低下,从而导致肿瘤细胞肆意地生长。免疫治疗的原理就是通过刺激人体自身的免疫系统捕捉、识别肿瘤细胞,进而攻击、杀伤肿瘤细胞。癌细胞会通过不同的机制,压制免疫系统,当癌细胞表现出的PD-L1蛋白与T细胞上的PD-1受体结合时,T细胞就无法辨认肿瘤细胞,导致肿瘤细胞出现免疫逃逸。免疫药物治疗的原理就是刺激人体免疫细胞识别出癌细胞,阻断肿瘤细胞PD-1/PD-L1信号通路,透过自身免疫力攻击癌细胞。免疫疗法的出现,给以往不适用于靶向药物的肺癌患者带来了新的希望。4.1提高肿瘤细胞免疫逃逸程序性死亡受体1(PD-1),表达于细胞表面的跨膜蛋白,与其配体(PD-L1、PD-L2)结合后可传导抑制性的信号,从而降低T细胞增生及功能。肿瘤或微环境细胞表面若表达PD-1的配体,则有助于肿瘤细胞免疫逃逸。抗PD-1/PD-L1抗体可阻止配体与受体结合,从而恢复抗肿瘤T细胞活性,避免肿瘤细胞发生免疫逃避。除此之外,肿瘤还有其他免疫调控机制,比如说T淋巴细胞与肿瘤细胞表面存在着免疫激活受体和免疫抑制受体相结合来调控肿瘤细胞免疫另外,目前有一种PD-1抑制剂pembrolizumab被用于肺癌的一线治疗。有研究发现,当肺癌患者的PD-L1表达水平大于50%时,用免疫药物治疗的效果更好,客观缓解率(ORR)可达52%,比传统化疗效果明显提高,但是对于PD-L1表达水平低于50%的肺癌患者,pembrolizumab的治疗效果不佳4.2免疫药物的应用我们不能忽略了免疫治疗的安全性问题。虽然免疫治疗副作用比较小,但并不代表没有副作用。对于部分患者,副作用可能非常严重。其副作用可能发生在身体各个部位,包括肺炎、肝炎、胰腺炎、皮疹等等目前免疫治疗只对一小部分肺癌患者有效,整体有效率不高。生物标志物和免疫监测有助于临床医生了解非小细胞肺癌患者实施免疫治疗的效果。目前最常用的预测指标是PD-L1蛋白的表达,很多研究发现,肿瘤中PD-L1高表达的NSCLC患者,使用PD-1治疗效果更好,有效率高达50%左右。另外,肿瘤免疫调节靶点不是仅PD-1和PD-L1这2个,还有十几个,将来针对这些靶点的新的免疫药物也会研制出来,其效果是人们所期待的,目前存有的研究数据还不足。不论如何,肺癌的免疫治疗还是很有希望的。5化疗、联合化疗及靶向治疗的原则肺癌的治疗正在飞速发展,从传统化疗治疗向个体靶向治疗、免疫治疗和多学科综合治疗转变。非小细胞肺癌患者较好的生存率和良好的生活质量,是我们共同关注的重点,因此无论选择单药化疗、联合化疗或靶向治疗等,要以患者的体质及身体各项指标为基础,选择个体化的治疗方案,尽可能的提高非小细胞肺癌治疗的效果及其生活质量。NSCLC患者靶