人类疾病的生化专家讲座

医学遗传学人类疾病生化与分子遗传学人类疾病的生化专家讲座第1页本章节重点分子病概念异常血红蛋白病及发病机制地中海贫血及发病机制酶蛋白病人类疾病的生化专家讲座第2页分子病分子病(moleculardisease)：因为基因突变造成蛋白质分子结构和数量异常，从而引发机体功效障碍一类疾病。人类疾病的生化专家讲座第3页分子病运输性蛋白病：血红蛋白病凝血及抗凝血因子缺乏症：血友病免疫蛋白缺点病：无丙种球蛋白血症膜转运蛋白病：球形红细胞增多症受体蛋白病：家族性高胆固醇血症胶原蛋白病：Marfan综合征、成骨不全人类疾病的生化专家讲座第4页血红蛋白病(hemoglobinopathy)：指因为珠蛋白分子结构或合成数量异常所引发疾病。血红蛋白病人类疾病的生化专家讲座第5页人类正常血红蛋白组成和发育改变血红蛋白是一个复合蛋白，由四个亚单位组成四聚体。血红蛋白病人类疾病的生化专家讲座第6页每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基组成。血红蛋白病人类正常血红蛋白组成和发育改变血红蛋白是一个复合蛋白，由四个亚单位组成四聚体。人类疾病的生化专家讲座第7页血红蛋白病每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基组成。人类正常血红蛋白组成和发育改变血红蛋白是一个复合蛋白，由四个亚单位组成四聚体。人类疾病的生化专家讲座第8页组成血红蛋白珠蛋白肽链有7种：

、

、G

、A

、

、

、

。绝大多数血红蛋白由一对

链和一对非

链组成，

链（

和

）由141个氨基酸组成，非

链（

,

,

和

）由146个氨基酸组成。血红蛋白病人类正常血红蛋白组成和发育改变人类疾病的生化专家讲座第9页02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)

α

血红蛋白病人类正常血红蛋白组成和发育改变人类疾病的生化专家讲座第10页发育阶段血红蛋白类型分子组成胚胎HbGower1

2

2

HbGower2

2

2

HbPortland

2G

2

2A

2

胎儿HbF

2G

2

2A

2

成人HbA

2

2

HbA2

2

2

血红蛋白病人类正常血红蛋白组成和发育改变人类疾病的生化专家讲座第11页人类珠蛋白基因簇血红蛋白病人类疾病的生化专家讲座第12页人类疾病的生化专家讲座第13页1313299100141

1

2

1

5‘3’

珠蛋白基因簇16pter-p13.3人类疾病的生化专家讲座第14页

珠蛋白基因簇11p15.513031104105146

εG

A

ψ

1δβ5’3’人类疾病的生化专家讲座第15页异常血红蛋白病：因为珠蛋白分子结构异常造成疾病。地中海贫血：因为珠蛋白链合成速率降低引发疾病，也称珠蛋白生成障碍性贫血。血红蛋白病分类血红蛋白病人类疾病的生化专家讲座第16页国际血红蛋白信息中心（IHIC）1998年资料表明，全世界发觉异常血红蛋白已超出750种。ASyllabusofHumanHemoglobinVariants(1998)2ndEdition,byTitusH.J.Huismanetal.异常血红蛋白病血红蛋白病人类疾病的生化专家讲座第17页镰状细胞贫血血红蛋白病异常血红蛋白病人类疾病的生化专家讲座第18页镰状细胞贫血镰状细胞贫血(sicklecellanemia)是因β珠蛋白基因缺点所引发一个疾病，为常染色体隐性遗传(AR)。人类疾病的生化专家讲座第19页Herrick镰状细胞贫血人类疾病的生化专家讲座第20页NormalSickleCellAnemiaSickleCellTraitMix镰状细胞贫血人类疾病的生化专家讲座第21页Betachain——

6Glu

Val镰状细胞贫血人类疾病的生化专家讲座第22页镰状细胞贫血HBApeptidesequenceValHisLeuProGluGluLysThrHBSpeptidesequenceValHisLeuProGluLysThrVal人类疾病的生化专家讲座第23页镰状细胞贫血HBApeptidesequenceValHisLeuProGluGluLysThrHBSpeptidesequenceValHisLeuProGluLysThrValHBADNAsequenceGTGATCTGCATCCTCGAGGAGAAGHBSDNAsequenceGTGATCTGCATCCTCGTGGAGAAG人类疾病的生化专家讲座第24页血红蛋白M病镰状细胞贫血血红蛋白病异常血红蛋白病人类疾病的生化专家讲座第25页血红蛋白M病高铁血红蛋白症，为AD遗传病。α87组β92组人类疾病的生化专家讲座第26页单个碱基替换异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病人类疾病的生化专家讲座第27页单个碱基替换异常血红蛋白病绝大多数是因为DNA上单个碱基发生替换(点突变)，造成肽链上单个氨基酸改变而引发。HbS(镰状细胞贫血)

β链谷氨酸6缬氨酸GAG→GTGHbE(中国人比较常见)

β链谷氨酸26赖氨酸GAG→AAG人类疾病的生化专家讲座第28页移码突变单个碱基替换异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病人类疾病的生化专家讲座第29页移码突变移码突变会造成珠蛋白肽链自移码碱基以后DNA阅读框架发生改变，产生新异常血红蛋白。HbWayneα链UCC(138位)丢失一个“C”

肽链延伸到147位人类疾病的生化专家讲座第30页整码突变移码突变单个碱基替换异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病人类疾病的生化专家讲座第31页整码突变整码突变指密码子三个碱基同时缺失或插入。HbGradyα链第116位脯氨酸后插入了Thr-Pro-Phe

以后氨基酸都是正常人类疾病的生化专家讲座第32页融合基因整码突变移码突变单个碱基替换异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病人类疾病的生化专家讲座第33页融合基因HbLepore：非α链由δ、β链连接而成融合基因：一些异常血红蛋白肽链由两种不一样肽链连接而成。VHLTPEEKSAVHLTPEEKTAVTALWGKVNVVNALWGKVNVDEVGGEALGRDAVGGEALGRLLVVYPWTQRLLVVYPWTQRFFESFGDLSTFFESFGDLSSPDAVMGNPKVPDAVMGNPKVKAHGKKVLGAKAHGKKVLGAFSDGLAHLDNFSDGLAHLDNLKGTFATLSELKGTFSQLSELHCDKLHVDPLHCDKLHVDPENFRLLGNVLENFRLLGNVLVCVLAHHFGKVCVLARNFGKEFTPPVQAAYEFTPQMQAAYQKVVAGVANAQKVVAGVANALAHKYHLAHKYH人类疾病的生化专家讲座第34页

G

A

1

5’3’融合基因融合基因：一些异常血红蛋白肽链由两种不一样肽链连接而成。HbLepore：非α链由δ、β链连接而成人类疾病的生化专家讲座第35页δβδβδβ融合基因融合基因：一些异常血红蛋白肽链由两种不一样肽链连接而成。HbLepore：非α链由δ、β链连接而成人类疾病的生化专家讲座第36页

Lepore

AntiLepore融合基因融合基因：一些异常血红蛋白肽链由两种不一样肽链连接而成。HbLepore：非α链由δ、β链连接而成人类疾病的生化专家讲座第37页终止密码突变&

无义突变融合基因整码突变移码突变单个碱基替换异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病人类疾病的生化专家讲座第38页HbConstantSpringα链——TAA142CAA(Gln)终止密码子突变&无义突变HbMcKees-Rockβ链——TAT(Tyr)145TAA人类疾病的生化专家讲座第39页血红蛋白病地中海贫血因为某种或一些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现α链和非α链合成数量不平衡，造成溶血性贫血，也称珠蛋白生成障碍性贫血。人类疾病的生化专家讲座第40页地中海贫血血红蛋白病人类疾病的生化专家讲座第41页国际血红蛋白信息中心(IHIC)1997年统计资料表明，全世界发觉造成地中海贫血突变已超出300种。ASyllabusofThalassemiaMutations(1997),byTitusH.J.Huismanetal.血红蛋白病地中海贫血人类疾病的生化专家讲座第42页地中海贫血α地中海贫血α珠蛋白肽链合成减缺称为α地中海贫血，简称α地贫。α链完全不能合成者，称为

0地贫还有部分α链合成者，称为

＋地贫人类疾病的生化专家讲座第43页TypesGenotypeDeletionAlphaproteinHemoglobinBarts

0/0－－/－－0HbHdisease

+/0

－/－－25%Mildanemia

A/0/－－50%

+/+

－/－SilentCarrier

A/+/－75%Normal

A/A/100%地中海贫血α地中海贫血人类疾病的生化专家讲座第44页地中海贫血β地中海贫血β珠蛋白肽链合成减缺称为β地中海贫血，简称β地贫。完全不能合成β链，称为

0地贫能部分合成β链，称为

＋地贫人类疾病的生化专家讲座第45页α地中海贫血——基因缺失β地中海贫血——点突变地中海贫血发病机制转录缺点翻译障碍转录产物加工缺点地中海贫血人类疾病的生化专家讲座第46页β地贫发病机制人类疾病的生化专家讲座第47页酶蛋白病酶蛋白病(enzymeproteindisease)：编码酶蛋白基因发生突变造成合成酶蛋白结构异常，或因为基因调控系统突变造成酶蛋白合成数量降低，造成机体代谢紊乱，也称先天性代谢病或遗传性代谢病。人类疾病的生化专家讲座第48页S1E12S2E23S3E3PP酶经典代谢路径示意图S4S5人类疾病的生化专家讲座第49页酶蛋白病PAHPhenyllacticacidBenzophenoneTyrosinaseMelaninDopaPheProteinTyr

ProteinPhenylypruvicacidPhenylaceticacid人类疾病的生化专家讲座第50页苯丙酮尿症(PKUⅠ)PAHPhenyllacticacidBenzophenonePheProteinTyr

PhenylypruvicacidPhenylaceticacid×MIM2616