液体制剂专项知识讲座

学习关键点1.掌握（1）液体制剂分类、特点及质量要求（2）混悬剂处方、制备方法、稳定性和惯用稳定剂及质量评价

（3)乳剂处方、特点、制备方法、稳定性和惯用乳化剂2.了解高分子溶液与溶胶剂性质、结构与稳定性。

1液体制剂专项知识讲座第1页第一节概述

液体制剂系指药品分散在适宜分散介质中制成液体形态制剂。液体制剂理化性质、稳定性和药效甚至毒性都与药品粒子分散度大小有亲密关系。2液体制剂专项知识讲座第2页

一、液体制剂分类

低分子溶液溶液型液体制剂1.均相(＜1nm)高分子溶液

(1~100nm)胶体型液体制剂溶胶分散系2.非均相(1~100nm)

混悬型液体制剂粗分散系

(＞100nm)

乳状型液体制剂（一）

按分散系统分类(掌握)3液体制剂专项知识讲座第3页1.

均相液体制剂

均相液体制剂：药品以分子状态均匀分散澄明溶液，属热力学稳定体系。（1）低分子溶液剂又称溶液剂，是低分子药品分散在分散介质中形成液体制剂，分散微粒＜1nm。（2）高分子溶液剂高分子化合物分散在分散介质中形成液体制剂，也包含表面活性剂形成缔合胶体溶液。分散微粒在1～100nm范围。4液体制剂专项知识讲座第4页非均相液体制剂为多相分散体系，包含：（1）溶胶剂（疏水胶体溶液）药品以胶粒分散在分散介质中形成微粒多相分散体系。（2）乳剂不溶性液体药品以乳滴状态分散在分散介质中形成不均匀分散体系。（3）混悬剂难溶性固体药品以微粒状态分散在液体分散介质中形成不均匀分散体系。2.非均相液体制剂5液体制剂专项知识讲座第5页不一样分散体系中微粒大小及其特征液体类别微粒大小（nm）特征溶液剂

1以分子、离子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，用溶解法制备溶胶剂1

100以分子聚集体分散，为多相体系，有聚结不稳定性，用胶溶法制备乳剂>100以小液滴状态分散，为多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法制备混悬剂>500以固体微粒状态分散，为多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝聚法制备。6液体制剂专项知识讲座第6页（二）按给药路径分类1.

内服液体制剂滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等。2.外用液体制剂（1）皮肤用液体制剂：洗剂、擦剂等。（2）五官科用液体制剂：滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。（3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：灌肠剂、灌洗剂等。

7液体制剂专项知识讲座第7页优点药效发挥快速便于分剂量，服用方便给药路径广泛，内服、外用减小局部刺激性不足化学不稳定性物理不稳定性生物不稳定性携带储运不便二、液体制剂特点（掌握）8液体制剂专项知识讲座第8页三、液体制剂质量要求具化学稳定性，浓度准确；均相液体制剂应澄明；非均相制剂药品分散应大小均匀微粒不易沉降或分层；口感适宜；降低刺激性；具防腐性。9液体制剂专项知识讲座第9页第二节液体制剂溶剂和附加剂一、液体制剂惯用溶剂二、液体制剂惯用附加剂（一）

增溶剂（二）

助溶剂（三）

潜溶剂（四）

防腐剂（五）矫味剂（六）着(zhuó)色剂10液体制剂专项知识讲座第10页一、液体制剂惯用溶剂选择溶剂条件：①对药品含有很好溶解性和分散性②化学性质稳定，不与药品或附加剂发生反应。③不影响药效发挥和含量测定。④毒性小、无刺激性、无不适嗅味。11液体制剂专项知识讲座第11页溶剂按介电常数大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。1.极性溶剂：①水；②甘油；③二甲基亚砜；2.半极性溶剂：④乙醇；⑤丙二醇；⑥聚乙二醇；3.非极性溶剂：⑦脂肪油；⑧液体石蜡；⑨乙酸乙酯12液体制剂专项知识讲座第12页①水(water)最惯用，无药理作用，价廉；应使用纯化水；溶解范围广：大多数无机盐；极性有机物；药材中生物碱盐类、苷类、糖类、蛋白质、酸类、鞣质等。水能与乙醇、甘油、丙二醇等以任意百分比混合，在一定百分比时作为潜溶剂可增加难溶性药品溶解度。但许多药品在水中不稳定，尤其是轻易水解、氧化药品；注意：水性制剂易霉变，不宜长久贮存。极性溶剂13液体制剂专项知识讲座第13页

②甘油（glycerin）无色粘稠性澄明液体，有甜味，毒性小。能与水、乙醇、丙二醇等任意百分比混合；对苯酚、鞣质和硼酸溶解度比水大。可供内服和外用：内服液体制剂：含甘油12%以上时，使制剂带有甜味并能预防鞣质析出。外用液体制剂：常为粘膜、皮肤用药品溶剂。无水甘油对皮肤有脱水和刺激作用，含水10%甘油对皮肤和粘膜无刺激性。含甘油30%以上有防腐作用。14液体制剂专项知识讲座第14页

③二甲基亚砜(DMSO)无色澄明液体，具大蒜臭味，较强吸湿性。能与水、乙醇、甘油、丙二醇等任意混合。溶解范围很广：对水溶性，脂溶性及许多难溶于水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪油药品及无机盐溶解，故称“万能溶剂”。能促进药品对皮肤和粘膜穿透吸收，但对皮肤有轻度刺激性。15液体制剂专项知识讲座第15页④乙醇(alcohol)普通情况乙醇是95%(v/v)乙醇。能与水、甘油、丙二醇等任意百分比混合。溶解范围很广：如生物碱、甙类、挥发油、树脂、有机酸、色素等。注意：乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧，成本高。为预防乙醇挥发，其制剂应密闭贮存。20%以上稀乙醇即有防腐作用。乙醇与水混合时，产生热效应而使体积缩小，故在配制稀醇液时应凉至室温(20℃)后再调整至要求浓度。半极性溶剂16液体制剂专项知识讲座第16页⑤丙二醇(propyleneglycol)药用具为1,2-丙二醇，毒性小，无刺激性，微甜，黏度较甘油小。能与水、甘油、乙醇混溶，溶解于乙醚、氯仿中。能溶解很多有机药品：磺胺类药、维生素A、维生素D、氯霉素及挥发油。一定百分比丙二醇-水混合液能延缓一些药品水解，增加其稳定性。可作为注射剂溶媒，有速效或延效作用。可作为药品经皮肤或粘膜吸收渗透促进剂。17液体制剂专项知识讲座第17页⑥聚乙二醇(PEG)分子量＜1000为液体，为中等粘度无色液体，略有吸湿性。（分子量1000~，半固体；分子量4000~6000，蜡状固体）化学性质稳定，不易水解破坏，强亲水性；能与水、乙醇、甘油、丙二醇等以任意百分比混合。能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性有机物。液体制剂中惯用聚乙二醇300~600。对一些易水解药品有一定稳定作用。在外用制剂中能增加皮肤柔润性，有保湿作用。18液体制剂专项知识讲座第18页⑦脂肪油(fattyoils)惯用非极性溶剂，包含麻油、豆油、花生油、茶油、橄榄油。能溶解油溶性药品：维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药品，不能与水、乙醇等极性溶剂混溶。多用于外用制剂，如滴鼻剂、洗剂、擦剂等，也可作为内服制剂溶剂，如维生素A和D溶液剂。易氧化酸败，易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂质量。非极性溶剂19液体制剂专项知识讲座第19页⑧液体石蜡(liquidparaffin)从石油中分离液态烃混合物，无色澄明油状液体，无嗅无味；能与非极性溶剂混合，溶解生物碱，挥发油及一些非极性药品，但与水不能混溶。化学性质稳定，但空气会使其渐渐氧化，产生不快嗅味，可加油性抗氧剂。轻质：密度0.828~0.860g/cm3，多用于外用液体制剂重质：密度0.860~0.890g/cm3，惯用于软膏剂。本品在肠管中不分解也不吸收，有润肠通便作用。

可作口服制剂和擦剂溶剂。20液体制剂专项知识讲座第20页⑨乙酸乙酯为无色油状液体，微臭。相对密度（20℃）为0.897~0.906。有挥发性和可燃性。在空气中轻易氧化、变色，需加入抗氧剂。能溶解挥发油、甾体药品及其它油溶性药品。常作为搽剂溶剂。21液体制剂专项知识讲座第21页二、液体制剂惯用附加剂（一）增溶剂：HLB为15~18表面活性剂。（二）助溶剂：低分子化合物。（三）潜溶剂：溶解度极大某百分比混合溶剂。（四）防腐剂（五）矫味剂：甜味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂（六）着色剂：天然色素、人工合成色素（七）其它：抗氧剂、pH调整剂、金属离子络合剂等22液体制剂专项知识讲座第22页（一）增溶剂(solubilizer)

增溶(solubilization):一些难溶性药品在表面活性剂作用下，在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液过程。增溶剂(solubilizer)：含有增溶能力表面活性剂。被增溶物质称为增溶质(solubilizates)。对于以水为溶剂药品，增溶剂最适HLB值为15~18。惯用增溶剂多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。增溶量：每1g增溶剂能增溶药品克数。23液体制剂专项知识讲座第23页（一）增溶剂在液体制剂制备过程中，有些药品在溶剂中即使到达饱和浓度，也满足不了临床治疗所需药品浓度，这时可加入增溶剂增加药品溶解度。比如:煤酚在水中溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知“煤酚皂”溶液。许多药品如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要较高浓度澄明溶液。24液体制剂专项知识讲座第24页（二）助溶剂(hydrotropyagent)助溶:难溶性药品与加入第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药品在溶剂（主要是水）中溶解度过程。当加入第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或表面活性剂）时，称为助溶剂。25液体制剂专项知识讲座第25页1.助溶机理

（1）形成可溶性分子络合物（2）形成复盐（3）形成份子缔合物26液体制剂专项知识讲座第26页（1）形成可溶性分子络合物比如，碘在水中溶解度为1︰2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%水溶液，碘化钾为助溶剂。药典上收载复方碘溶液就是利用碘化钾与碘形成份子络合物而增加碘在水中溶解度。I2+KI→KI3=K++I3-27液体制剂专项知识讲座第27页（2）形成复盐比如茶碱在水中溶解度为1∶120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1∶5。28液体制剂专项知识讲座第28页（3）形成份子缔合物比如咖啡因溶解度为1∶50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1∶1.2。29液体制剂专项知识讲座第29页2.惯用助溶剂惯用助溶剂可分为两大类：一类是一些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等；另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。30液体制剂专项知识讲座第30页（三）潜溶剂(cosolvent)为了增加难溶性药品溶解度，经常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一百分比时，药品溶解度与在各单纯溶剂中溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂，与水形成潜溶剂有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成混合溶剂。如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，假如采取水-乙醇混合溶剂，则溶解度提升5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。31液体制剂专项知识讲座第31页图1苯巴比妥在不一样浓度乙醇中溶解度

32液体制剂专项知识讲座第32页机制关于潜溶剂增加难溶性药品溶解度机理，普通认为是两种或两种以上溶剂间发生氢键缔合，改变了原溶剂介电常数，如乙醇和水或丙二醇和水组成潜溶剂均降低了水介电常数，增加了对非解离药品溶解度。33液体制剂专项知识讲座第33页（四）防腐剂（preservation)

①对羟基苯甲酸酯类（尼泊金）②苯甲酸及其盐③山梨酸及其盐④苯扎溴胺⑤醋酸氯己定⑥其它

惯用防腐剂以下：34液体制剂专项知识讲座第34页

①对羟基苯甲酸酯类又称尼泊金类。有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是优良防腐剂，无毒、无味、无嗅、不挥发、化学性质稳定。广泛用于内服液体制剂中。酸性、中性液中都有效，但酸性液对大肠杆菌作用最强。几个酯联合应用产生协同作用，防腐效果更加好。注意：聚山梨酯类与本品能发生络合作用；遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸附。防腐剂35液体制剂专项知识讲座第35页②苯甲酸及其盐类对霉菌和细菌都有抑制作用，内服和外用，是一个有效防腐剂。苯甲酸通常配成20%醇溶液备用。惯用浓度为0.03%~0.1%。其防腐作用是靠未解离分子，故pH=4时抑菌效果好，溶液pH值超出5时解离度增大，防腐能力降低。苯甲酸和尼泊金联合应用对预防发霉和发酵最为理想，尤其适合用于中药液体制剂。防腐剂36液体制剂专项知识讲座第36页③山梨酸及其盐类白色或黄白色结晶性粉末。熔点133℃，对光热稳定。微溶于水，溶于乙醇，甘油，丙二醇。对真菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，最低抑菌浓度为0.8~1.2%。在酸性溶液pH=4效果最正确。山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。注意：聚山梨酯类（吐温）与本品能发生络合作用；水溶液中易氧化，可加苯酚保护；在塑料容器内活性会降低。山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。防腐剂37液体制剂专项知识讲座第37页④苯扎溴铵又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。多外用。是一个优良眼用制剂防腐剂，惯用浓度为0.02%~0.2%。为淡黄色液体，低温时形成蜡状固体，极易潮解，有特嗅，味极苦。溶于水和乙醇。在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压。防腐剂38液体制剂专项知识讲座第38页⑤醋酸氯己定醋酸氯己定（chlorhexideacetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中。为广谱杀菌剂，用量为0.02%~0.05%，多外用。防腐剂39液体制剂专项知识讲座第39页⑥其它防腐剂20%乙醇或30%以上甘油都有防腐作用。0.05%薄菏油或0.01%桂皮醛，

0.01%~0.05%桉叶油（eucalyptusoil）等也有一定防腐作用。

防腐剂40液体制剂专项知识讲座第40页矫味剂

1.

甜味剂：蔗糖、甜菊甙、糖精钠等2.

芳香剂：香料和香精3.胶浆剂：粘稠，能干扰味蕾味觉，因而可矫味，多用于矫正涩酸味。4.泡腾剂：碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）作为泡腾剂，遇水后产生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味，惯用于苦味、涩味、咸味制剂。41液体制剂专项知识讲