局部麻醉药专题知识讲座

局部麻醉药专题知识讲座局部麻醉药专题知识讲座第1页2神经系统组成

胆碱能药品肾上腺素能药品镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药局部麻醉药局部麻醉药专题知识讲座第2页第九章

局部麻醉药LocalAnesthetics局部麻醉药专题知识讲座第3页4学习要求1、掌握局部麻醉药结构类型。2、掌握盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因结构、化学名、理化性质、用途及合成方法。3、熟悉可卡因到普鲁卡因研究思绪及过程。局部麻醉药专题知识讲座第4页5麻醉药创造之前外科手术局部麻醉药专题知识讲座第5页6第一次公开麻醉手术1946-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson局部麻醉药专题知识讲座第6页7麻醉药全身麻醉药（generalanesthetics)局部麻醉药（localanesthetics)麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻醉作用药品麻醉药作用和分类局部麻醉药专题知识讲座第7页8局部麻醉药

LocalAnesthetics局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递药品在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛局部麻醉药专题知识讲座第8页9局部麻醉药分类酯类（普鲁卡因，Procaine）酰胺类（利多卡因,Lidocaine）氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类其它类局部麻醉药专题知识讲座第9页10一、酯类

盐酸普鲁卡因，盐酸奴佛卡因ProcaineHydrochloride局部麻醉药专题知识讲座第10页11结构特点组成酯两个别苯甲酸氨基醇局部麻醉药专题知识讲座第11页12结构与命名化学名称相对复杂药品，采取“三步法”第一步:选择母体并编号;第二步:确定取代基位置和名称;第三步;综合给出化学名称。母核：苯甲酸乙酯取代基:4-氨基2-二乙氨基化学名称:局部麻醉药专题知识讲座第12页13结构与命名4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐4-Aminobenzoicacid2-(diethylamino)ethylestermonohydrochloride局部麻醉药专题知识讲座第13页14发觉从剖析活性天然产物分子结构入手进行药品化学研究经典案例第一个由天然药品结构改造成功取得药品局部麻醉药专题知识讲座第14页15古柯树叶1532年，大家发觉秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶来止痛局部麻醉药专题知识讲座第15页16可卡因1860年Niemann从古柯树叶中提取到一个生物碱，命名为可卡因（Cocaine）1884年作为局部麻醉药正式应用于临床Willstatter确定了Cocaine化学结构1915年Nobelprize可卡因（Cocaine）局部麻醉药专题知识讲座第16页17可卡因缺点含有成瘾性及其它一些毒副反应

–致变态反应性

–组织刺激性及

–水溶液不稳定等价格高结构简化，寻找更加好局部麻醉药局部麻醉药专题知识讲座第17页18可卡因结构剖析苯甲酸酯在Cocaine局部麻醉作用中主要性水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失水解爱康宁局部麻醉药专题知识讲座第18页19可卡因结构简化甲氧羰基不是活性所必须基团托哌可卡因含有局麻活性从爪哇古柯叶中提取局部麻醉药专题知识讲座第19页20可卡因结构简化局部麻醉药专题知识讲座第20页21苯甲酸酯类研究1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）含有局部麻醉作用启示:苯佐卡因（Benzocaine）和Cocaine在结构上有联络苯佐卡因局部麻醉药专题知识讲座第21页22氨基羟基苯甲酸酯类研究氨基羟基苯甲酸酯类含有较强局部麻醉作用奥索卡因新奥索仿局部麻醉药专题知识讲座第22页23苯甲酸酯类研究考虑到Cocaine分子中氨基醇存在对氨基苯甲酸酯中引入氨基醇结构在1904年得到ProcaineProcaineCocaine局部麻醉药专题知识讲座第23页24氨基烷代侧链主要性Cocaine分子中复杂爱康宁（Ecgonine）结构----相当于氨基醇侧链作用局部麻醉药专题知识讲座第24页25Procaine应用至今仍为广泛使用局部麻醉药

–含有良好局部麻醉作用

–毒性低，无成瘾性

–用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法局部麻醉药专题知识讲座第25页26理化性质1、性状2、还原性3、水解性4、碱性5、判别反应水解性碱性还原性芳伯胺反应局部麻醉药专题知识讲座第26页27还原性在空气中稳定对光线敏感，宜避光贮存芳伯氨基氧化是其变色原因局部麻醉药专题知识讲座第27页28水解性酸、碱和体内酯酶均能促使水解局部麻醉药专题知识讲座第28页29碱性：碱性局部麻醉药专题知识讲座第29页30判别反应Procaine显芳伯胺反应–在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐–加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料局部麻醉药专题知识讲座第30页31局部麻醉药专题知识讲座第31页32体内代谢水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇–前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出–后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出局部麻醉药专题知识讲座第32页33盐酸普鲁卡因合成路线氧化酯化还原成盐局部麻醉药专题知识讲座第33页34原料合成：硝化局部麻醉药专题知识讲座第34页35Procaine结构改造水解后失效酯类局部麻醉作用连续时间短局部麻醉药专题知识讲座第35页36苯环上改变位阻–酯基水解减慢–局部麻醉作用增强局部麻醉药专题知识讲座第36页37苯环上改变局部麻醉药专题知识讲座第37页38碳链改变碳链上引入甲基，麻醉作用延长–因立体障碍使酯键不易水解二甲卡因徒托卡因局部麻醉药专题知识讲座第38页39碳链改变局部麻醉药专题知识讲座第39页40氨基侧链改变正丁基，脂溶性增加正丁基胺为供电基团局部麻醉药专题知识讲座第40页41一、酯类

盐酸普鲁卡因小结结构与命名发觉理化性质合成路线结构改造局部麻醉药专题知识讲座第41页42局部麻醉药分类酯类（普鲁卡因，Procaine）酰胺类（利多卡因,Lidocaine）氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类其它类局部麻醉药专题知识讲座第42页43二、酰胺类基础结构–酰胺键代替酯键–氨基和羰基位置交换使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一个别局部麻醉药专题知识讲座第43页44N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamidehydrochloridemonohydrate盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride局部麻醉药专题知识讲座第44页45结构特点酰胺键较酯键稳定两个邻位都有甲基，具空间位阻–使Lidocaine酸或碱性溶液均不易水解–体内酶解速度比较慢局部麻醉药专题知识讲座第45页46比普鲁卡因作用强，维持长，毒性大。原因：酰胺两个甲基

比普鲁卡因更稳定，原因：水解稳定性↑氧化稳定性↑盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride局部麻醉药专题知识讲座第46页47Thesynthesisoflidocainehydrochloride盐酸利多卡因合成局部麻醉药专题知识讲座第47页48合成路线硝化还原酰化取代成盐局部麻醉药专题知识讲座第48页49结构特点及临床应用：盐酸罗哌卡因

RopivacainehydrochlorideN-取代哌啶环二、酰胺类局部麻醉药专题知识讲座第49页50三、氨基酮类局部麻醉药专题知识讲座第50页51四、氨基醚类局部麻醉药专题知识讲座第51页52五、氨基甲酸酯类局部麻醉药专题知识讲座第52页53六、局部麻醉药构效关系结构骨架局部麻醉药专题知识讲座第53页54局部麻醉药亲脂个别局部麻醉药专题知识讲座第54页55局部麻醉药亲脂个别局部麻醉药专题知识讲座第55页56局部麻醉药亲水个别局部麻醉药专题知识讲座第56页57局部麻醉药中间个别作用时间：酮>酰胺>硫代酯>酯麻醉作用强度：硫代酯>酯>酮>酰胺局部麻醉药专题知识讲座第57页581、亲脂个别可为芳烃及芳杂环，以苯环作用最强；2、苯环上邻对位引入给电子基作用增强；3、苯环与羰基之间插入可共轭基团，活性保持；4、中间连接个别决定药品稳定性,麻醉连续时间为：-COCH2->-CONH->-COS->-COO-5、n以2~3个碳原子为好，碳链增加可延效，但毒性增大；6、亲水个别为仲胺、叔胺或吡咯、哌啶等，以叔胺为好，烷基以3~5个碳原子作用最强；构效关系小结局部麻醉药专题知识讲座第58页59七、局部麻醉药作用机理降低神经细胞兴奋性阻断钠离子传导,发挥作用

–与钠离子通道某个（些）位点结合

–结合位点准确定位，以及怎样全部局部麻醉药都作用于共同位点，有待更深入研究局部麻醉药专题知识讲座第59页60局部麻醉药作用机理局部麻醉药专题知识讲座第60页61对脂溶性要求亲脂个别和亲水个别须有适当平衡

–有一定脂溶性才能穿透神经细胞膜抵达作