临床药代动力学研究要点及实例分析

临床药代动力学研究重点

及实例分析主讲人：高晨燕讲习组组员：杨志敏、鲁爽、王水强、陈晓媛药品审评中心2023.910/10/20231第1页临床药代动力学研究定义临床药代动力学研究目标、意义临床药代动力学研究重点实例分析10/10/20232第2页临床药代动力学研究定义药品研究分枝学科人体对药品作用研究药品吸取、分布、代谢和排泄规律10/10/20233第3页药品人体Whatthedrugdoestothebody?Whatthebodydoestothedrug?PDPK定义10/10/20234第4页体内过程Absorption（吸取）Distribution（分布）Metabolism（代谢）Elimination（排泄）特点定义10/10/20235第5页不一样剂型对药品吸取影响不一样人种（或人群）对药品代谢影响不一样人群对药品排泄影响指导临床合理用药指导药品开发指导后期临床试验10/10/20236第6页临床药代动力学研究重点试验目标办法学建立与确证研究内容特殊人群特殊考虑10/10/20237第7页074 生物利用度，最后生物成批处理 s 开放,口服和静注 nv 50013 静注药动学 sx5 双盲,抚慰剂,ascd nv 1-40017 静注药动学/药效学L-158,641 s 双盲,抚慰剂,ascd nv (代谢)003 药动学 s 双盲,抚慰剂,ascd nv 10-300007 药动学，药效学 7天 双盲,抚慰剂 nv 100063 药动学，老年人 s 开放,x2 htn 50015 药动学，食物，药效学 sx2 开放,x2 nv 100067 药动学，肝功能不全 s 开放,非抚慰剂,L-158,641 pts 50002 药动学，代谢 8天 开放,抚慰剂 nv 5-40012 药动学，肾功能不全 1周 开放,无对照 htn 50,100004 药动学，耐受性 s 双盲,抚慰剂,ascd htn 5-120060 代谢物资料，口服和静注 s 开放,x3 nv 100077 生物等效性，DMPC/Merck,L+H sx2 开放,x2,+H6.25 nv 50078 生物等效性，DMPC/Merck,L+H sx2 开放,x2,+H12.5 nv 50075 生物等效性，DMPC/Merck,胶囊/片剂 sx3 开放,x3 nv 50022 生物等效性，片剂/胶囊,L-158,641 sx3 开放,x3 nv 100024 药品互相作用 sx2 开放,x西米替丁 nv 100070 药品互相作用 12天 双盲,抚慰剂,+华法林 nv 100072 药品互相作用 sx2 sbl,L+plvs+phenob nv 100079 药品互相作用 15天 双盲,抚慰剂,+地高辛 nv 50073 药品互相作用，药动学 s 开放,L,H,L+H12.5 htn 50069 药效学/药动学E-3174(L-158,641) s 双盲,抚慰剂,静注 htn (代谢)034 药效学自主/肾脏 sx4 双盲,抚慰剂,x4 nv 100043 药效学，肾素－血管担心素－醛固酮系统 6周 双盲,抚慰剂,依那普利 htn 25,100018 药效学，前列腺素，女性 4周 sbl,longitudinal htn 50014 药效学，蛋白尿，非糖尿病 16周 sbl,longitudinal htn 50,100057 药效学，肾功能vsenal 6周 双盲,x摄入钠,En htn 50023 药效学，肾功能，钠摄入 sx2 双盲,抚慰剂,x2 nv 100016 血液动力学，剂量-resp，慢性心衰 s 双盲,抚慰剂,ascd chf 5-150047 血液动力学，剂量-resp，慢性心衰 12周 双盲,抚慰剂 chf 2.5-50019 血液动力学，剂量-resp，低钠 sx4 双盲,抚慰剂,x4 nv 5-100001 升压素resp，血管担心素-I s 开放,抚慰剂 nv 2.5-40003/D 升压素resp，血管担心素-II s 双盲,抚慰剂,xDup532 nv 100006 升压素/剂量resp，血管担心素-II sx4 开放,抚慰剂 nv 40-120033升压素/vascresp，血管担心素-I，血管担心素-II sx4 双盲,抚慰剂,x依那普利 nv 20,100035升压素/vascresp，血管担心素-I，血管担心素-II s 双盲,抚慰剂,x依那普利 nv 20,10010/10/20238第8页021J1 有效性,ABPM,qd/bid 4周 双盲,抚慰剂 htn 50-100011J2 有效性,dose-resp, 8周 双盲,抚慰剂,依那普利 htn 10-150050J3 有效性,major 12周 双盲,抚慰剂 htn 50,100065J4 有效性,qdvsbid 12周 双盲,抚慰剂 htn 25-50058 有效性,肾功能不全 12周 开放，无对照 htn 50-100064J5 有效性,severehtn 12周 双盲,无抚慰剂,enal htn 50-100059 有效性,severehtn,combin12周 开放,无对照 htn 50-100055J6 有效性,vs非洛地平 12周 双盲,无抚慰剂,非洛地平 htn 50,100045J7 有效性,vs阿替洛尔 12周 双盲,无抚慰剂,阿替洛尔 htn 50,100044J8 有效性,vs卡托普利/qd 12周 双盲,无抚慰剂,卡托普利 htn 50,100048J9 有效性,vs+/-HCTZ 12周 双盲,L+抚慰剂,+H6.25-25htn 50049J0 有效性,vs+/-HCTZ 12周 双盲,抚慰剂+H25,L+H25 htn 25-100054Ja 有效性,vs+/-HCTZ 12周双盲,抚慰剂,+H0-12.5 htn 50J52 有效性和安全性，长期 1年余 开放,无对照 htn 50-100056 安全性,咳嗽,vslisin,HCTZ8周 双盲,lisin/20,H/25 htn 50005 安全性,dose-resp 5天 双盲,抚慰剂,依那普利/10 htn 50-15010/10/20239第9页一种新化合物新药52项临床研究药代动力学研究 12生物利用度 4药品互相作用 5药效学概要 7血流动力学/升压素 8有效性/安全性 1610/10/202310第10页为何做？做什么？怎么做？临床药代动力学研究重点10/10/202311第11页临床药代动力学研究重点试验目－为什么做试验目标应明确试验目标与产品立题根据关系试验目标对试验设计指导常见问题：为了试验而试验10/10/202312第12页实例分析某贴片药代动力学研究试验1：12名受试者在不一样步间取下贴片，看血药浓度。贴臀部试验2：增加一种成份剂量25％，但血药浓度未见增加，可疑原因：贴片部位差异（贴腹部）试验3：不一样部位对吸取影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部，成果：腹部有所差异试验4：评价规格与释放量关系。试验5：药品互相作用（四环素）试验6：不一样温度、适度对吸取影响。试验7：连续用药药代动力学研究试验8：数次给药药代动力学研究（给3停7，3次）试验9：生物等效性试验（不一样规格间比较）10/10/202313第13页实例分析XXXX双层缓释片：产品立题根据

试验目标：评价本品与某有限公司生产XXXX一般片是否具有生物等效性。

问题：缓释片与一般片可否生物等效？试验目标与产品立题根据关系1.双层临床意义？2.单一成份：常释部分与缓释百分比？3.多种组分：常释与缓释意义？目标：评价本品与一般片差异－－缓释、常释评价百分比问题试验目标对试验设计指导10/10/202314第14页临床药代动力学研究重点研究内容－做什么吸取分布代谢排泄健康人群药代动力学研究患者药代动力学研究特殊人群药代动力学研究不一样个体、种族药代动力学研究药代动力学与药效动力学有关性研究10/10/202315第15页临床药代动力学研究重点单次给药药代动力学研究数次给药药代动力学研究食物对口服药品制剂药代动力学影响代谢产物药代动力学研究药品－药品互相作用药代动力学研究研究内容－做什么以创新药为例10/10/202316第16页临床药代动力学研究重点研究内容－做什么特殊情况考虑注册分类三：

单次给药药代动力学研究数次给药药代动力学研究有没有种族差异临床用药次数药代动力学特性详细问题详细分析治疗窗治疗剂量半衰期长短在体内蓄积情况10/10/202317第17页临床药代动力学研究重点研究内容－做什么特殊情况考虑注册分类四：改盐前后药代动力学比较生物等效性研究：等效不等效：10/10/202318第18页临床药代动力学研究重点研究内容－做什么特殊情况考虑注册分类五：缓控释制剂单次给药药代动力学研究数次给药药代动力学研究10/10/202319第19页临床药代动力学研究重点研究内容－做什么特殊情况考虑进口药：

按注册分类1按注册分类310/10/202320第20页临床药代动力学研究重点－怎么做分析办法建立与确证常用分析办法：色谱法免疫学办法微生物学办法办法确证：特异性标准曲线和定量范围定量下限精密度和精确度提取回收率10/10/202321第21页临床药代动力学研究重点分析办法建立与确证办法学质控标准曲线质控样品SOP、GCP对办法学研究给予应有重视常见问题：办法学确证办法学质控10/10/202322第22页实例分析克拉霉素药代动力学研究：

血药浓度测定办法：微生物法检定菌：藤黄微球菌问题：克拉霉素体内代谢产物14-OH克拉霉素同样具有抗菌活性－－特异性问题后果：直接：原型药与代谢物无法辨别深层次：对产品影响10/10/202323第23页受试者选择健康情况健康受试者患者特殊人群性别年纪、体重临床药代动力学研究重点试验设计－110/10/202324第24页临床药代动力学研究重点试验设计－2样本量：8－12

是否足够？受试者管理饮、食、生物样本采集10/10/202325第25页临床药代动力学研究重点试验设计－3受试药品药品剂型药品质量药品保管10/10/202326第26页临床药代动力学研究重点试验设计－4药品剂量确定根据低、中、高剂量组设置10/10/202327第27页采样点确定血样给药前吸收相分布相消除相采血持续时间临床药代动力学研究重点试验设计－5尿样给药前开始排泄排泄高峰排泄基本结束10/10/202328第28页药代动力学参数估计KaTmaxCmaxAUCVd临床药代动力学研究重点试验设计－6KelT1/2MRTCl10/10/202329第29页数次给药药代动力学研究采样点参数估计：Tmax、Cmax、T1/2、Cl、Cav、AUCss、DF临床药代动力学研究重点试验设计－710/10/202330第30页食物对口服药品制剂药代动力学影响进食时间服药时间与空腹用药比较临床药代动力学研究重点试验设计－810/10/202331第31页药品代谢产物药代动力学研究药品－药品互相作用药代动力学研究患者药代动力学研究特殊人群药代动力学研究肝功能受损肾功能受损老年人小朋友临床药代动力学研究重点试验设计－910/10/202332第32页种族差异问题个体差异问题临床药代动力学与药效动力学有关性临床药代动力学研究重点试验设计－1010/10/202333第33页按研究内容成果分析参数、模型、特点与试验目标对应种族、特定人群、食物临床药代动力学研究重点成果分析10/10/202334第34页实例分析某抗生素缓释制剂药代动力学研究立题根据：1.时间依赖性抗生素2.国外缓释制剂已上市试验目标：评价缓释特性参比制剂：一般片剂试验内容：单次给药药代动力学研究数次给药药代动力学研究10/10/202335第35页分析立题：通过控制释放办法来控制血药浓度评价：通过测定血药浓度办法来评价是否控制释放最后目标：疗效、安全性、方便用药