血液透析用膜的研究进展

血液透析用膜的研究进展

0透析膜的应用血液透析是治疗慢性肾衰竭的有效药物。临床应用的血液透析设备包括透析机、水处理系统、透析液系统和透析器，可以取代人体肾脏进行血液净化。膜材料具有分离效率较高、能耗低、操作简便等特点,在分离、富集、纯化等领域应用广泛。1945年,Kolf(荷兰)制备了血液透析用膜并率先开发了第一个人工肾,至今已实现工业化生产。从此以后,膜在人造器官中扮演着愈来愈重要的角色。目前,有超过80万人依赖人工肾脏维持生命。1994年全球透析膜的销售额达到14亿美元之巨,占所有膜销售总额的40%。近年来,新开发了多种聚合物用于制备血液透析膜。聚合物材料用于制备透析膜时,需具备下列共同属性:良好的生物活性、血小板黏附率低、防止病人对氧化应激、不易凝血(可有效减少透析过程中抗凝血剂用量)、不易激活白细胞、能有效阻滞透析液中有害成分、成本低、易纺性、较好的形貌基于透析膜材质的不同,临床使用时其生物相容性、水通透性、尿毒症毒素清除等方面尚存在较大差异。研究表明,尿毒症患者的存活率与透析膜品质密切相关。近年来,研究者们广泛而深入地研究了不同膜材料对多种物质的吸附特性,考查了影响透析膜吸附特性的原因及因素,探讨了膜吸附特性对疗效及机体免疫状况的影响本文基于前人研究,从血液透析用膜的种类及其制备工艺、改性原理及方法等方面介绍了血液透析膜的进展情况,详细综述了血液透析膜材料改性研究的最新进展,并提出了血液透析膜接枝修饰及开发新型透析膜的一些举措。1膜材料的透析1.1纤维膜与ca膜1.1.1血液透析常用ca透析器的制造及储藏纤维素(分子式如图1)及CA膜结构规整、选择通透性好、价格低廉、物理性能(如弹性)适当,在血液透析时较为常用CA透析器的生产、储藏过程中易产生降解产物,易引发患者并发症。研究发现经CA膜透析治疗的患者在7~24a曾出现结膜炎、听觉损失、视力退化及头痛等并发症,这与该透析模块被存放11a密切相关,而因膜材料的长时间存放引起的降解是罪魁祸首1.1.2膜改性其他辅料基于CA膜耐热性与化学稳定性差这一缺陷,在不影响其选择通透性及血液相容性的前提下,尝试提高其热力学/化学稳定性对于其发展与应用至关重要。改善制膜工艺或采用共混加入其他辅料制膜被证明是改善膜性能的有效方法与途径。Saljoughi等将纤维素与大豆分离蛋白(SPI)溶液分别在5%醋酸(质量分数)、5%硫酸(质量分数)中注模并凝固成型,改变了膜的微观结构,制得多孔薄膜在膜表面接枝生物活性分子也是改善膜的生物相容性的有效途径。Mahlicli等此外,基于CA膜透析器的长期存放会产生降解产物引发并发症,在生产与使用过程中尽量避免其长期存放,这是可以人为控制的主观影响因素。1.2cs膜1.2.1纤维素膜的清除效果正常肾脏可排泄多种物质,尤其是分子量≤60000D的蛋白质。相比之下,纤维素膜仅能清除分子量>2000D的一些无关紧要的溶质。慢性尿毒症患者经长期血液透析,体内β2-微球蛋白蓄积致使相关性淀粉样变,直接影响了患者的生存质量和存活率1.2.2生物医药领域CS是一种结构类似于糖胺聚糖的多糖,是甲壳素(chitin)的N-脱乙酰基衍生物,亲水性和生物相容性良好,在血液透析膜、人造皮肤、生物活性伤口敷料等生物医药领域应用广泛采用嵌段共聚,可提高CS膜的生物相容性及渗透率。Anderson等交联生物活性物质,可提升透析膜的抗菌能力及生物相容性。Pathak等最近,Radhakumary等生物活性分子接枝修饰的CS解决了透析膜的生物相容性、机械稳定性及渗透率,将在人工肾脏、人工胰脏等领域产生较大影响。1.3ps和pes膜1.3.1聚合物高分子PS及PES制备的透析膜价格相对纤维膜昂贵许多,但这类膜的稳定性很好,有其自身优势。聚合物分子结构中的硫原子处于氧化态,使其极性较高、亲水性好,分子式如图2所示,PS及PES膜不易被玷污,膜的使用温度范围与pH值范围较广。PS可制成多孔结构为支撑、具备较高机械强度的、对溶质渗透性良好的不对称膜或具有致密表层的中空纤维膜1.3.2ps与pes膜改性研究由于蛋白质在PS或PES中空纤维表面发生吸附及变性,患者在治疗时易发生凝血,这一严重不足亟待解决。此外,大量蛋白质的吸附会致使膜的渗透性能显著下降,治疗效果变差。为了避免凝血,必须尽可能地减少蛋白质在膜表面的吸附,通常做法是在透析过程中灌输抗凝剂肝素,但采用改善中空纤维表面本身结构使其具备抗凝血作用,治疗效果会更加安全可靠。为了提升PS或PES中空纤维膜的亲水性、渗透性及不易被污染特性,采用共聚/共混是有效方法之一。Ishihara等对中空纤维膜接触血液的表层进行化学改性,亦能改善其生物相容性、血液相容性。贾悦等抑制PS膜对小分子物质的吸附,可提升其血液相容性。基于PEG的生物惰性及其没有细胞表面的相互作用,在PS膜表面接枝PEG有望改善其细胞相容性及血液相容性为了改善膜的亲水性能,Qiu等1.4evoh膜1.4.1evoh膜的化学结构及临床意义近年来,随着长期透析患者、老年透析患者的增多,心血管并发症以及与长期透析有关的并发症频率急剧升高。所以,透析治疗必须减少氧化应激、减轻炎症效应。EVOH膜是一种亲水性、不带电荷的合成共聚膜,化学分子式见图3。EVOH膜表面光滑,保留了结构水,因此几乎不吸附血浆蛋白,所以EVOH膜透析有助于减轻心血管并发症及透析并发症。Nakano血液透析时使用抗凝血剂易引发出血性并发症及与慢性肝素有关的疾病,临床操作时很难解决。Cicchetti等氧化应激与心血管并发症有关,可能影响血液透析患者。与传统透析器相比,EVOH透析膜可能引发更少量的活性氧。Matsumoto等1.4.2evoh膜的制备自从EVOH被合成以来,EVOH膜在水纯化、血液透析等领域得到广泛应用。含有活性官能团作为配体偶合位点的亲水性EVOH膜在亲和分离领域受到很大关注。为了改善其生物相容性,Avramescu等将上述EVOH膜与配体结合,有望用于蛋白质的亲和分离,但该膜仅能在水相中活化或化学改性。在此基础上,Avramescu等在25°C下制备EVOH膜时,以二甲亚砜为溶剂、水为非溶剂、制备液中EVOH浓度约为10%~25%,将拥有两个频率为10MHz探头的高度灵敏超声波检测器用于脉冲和接收制膜体系的声波,发现随着成膜时间的延长,槽液与制膜液/初生膜成长的界面上发生与时间相关的超声波信号移动,且移动速率随EVOH浓度的增加,在达到某一浓度时则出现明显下降。随时间发生的声波漂移改变与通过体系的声速和其在凝固浴与沉淀相中的二甲亚砜与水中的双扩散有关:在低EVOH浓度时(10%),二甲亚砜能快速扩散进入水浴,形成的膜含有薄、稠密的上层与大孔下层;增加EVOH浓度则降低了传质速率,从而得到手指状膜结构1.5采用新型高通量膜长期透析的患者常普遍出现慢性瘙痒现象,采用多种可用的治疗方法均无明显效果。由于PMMA膜可清除绝大部分“中等分子物质”,从而有效改善了患者的腕管综合症及营养不足等并发症,同时对抑制尿毒性瘙痒症有效从疏水性聚合物PMMA(分子结构式如图4)制得的新型高通量膜,能非特异性地在其表面吸附高分子量蛋白质。如PMMA膜对细胞色素C(Mw=12400)的吸附能力相对较差,可强力吸附α-胰凝乳蛋白酶原A(Mw=25000),对白蛋白(Mw=66000)的吸附也相对较强数量巨大的蛋白质在PMMA膜的局限表面竞争有效位点,从而大大降低了膜的吸附量。此外,PMMA膜的开发时间不长,仅仅只有5a左右,相关的改性技术及临床应用有待进一步的探讨与研究1.6pma膜的化学改性1.6.1枝叶茂盛va膜基于其分子结构中的活性羟基,PVA具有优越的亲水特性,从其发展起来的膜具备较好的渗透性能,但是其血液相容性有待改善。Paul等1.6.2pva水凝胶采用PVA制备中空膜可能有助于改善其膜性能。Barzin等PVA水凝胶无毒、无致癌性、易加工,在组织替换、人造皮肤、口服药释放、透析膜等领域亦有应用,将其制成水凝胶膜可改善其生物相容性。Tudorachi等2膜材料的发展趋势目前,制膜工艺已日趋成熟,具备自我配套、高密度组装模块、可反冲洗及低成本等诸多优点2.1孔膜的制备及生物利用膜的改性始于20世纪70年代初。多年来,改性膜的机械强度、膜厚度、多孔膜的制备以及分子孔径控制、通量,渗水性、超滤率、中大分子毒素清除率、生物相容性均得到不同程度的改善。蛋白质吸附、血小板黏附等在很大程度上取决于膜表面化学材料种类、亲水-疏水性质、电子分布、刚度、粗糙程度等2.2新聚合物透析膜的开发膜材料种类、制膜工艺、成膜机制、膜结构与性能的关系、不同模块的构建及其对透析的影响机制仍需深入研究2.3膜的成本控制采用价格更低廉的生物质原料制备透析膜可减轻患者的经济负担。为了降低成本,Meireles等2.4分析膜的联合作用血液透析还必须维持患者营养平衡与全方位的生物相容性,因此高质量透析并不一定是高效率的透析2.5引入电化学聚合物随着纳米材料制备技术的飞速发展,膜材料的纳米化有望将膜性能提升到一个新的水平,如以新型生物相容性纳米纤维素——导电聚合物聚吡咯(NCLS-PPy)制备电化学控制透析的活化离子交换膜3透析技术的发展目前,临床使用透析膜多为以聚砜、聚丙烯腈等为膜材料的产品仍存在细胞相容性及血液相容性的系列问题,所以高通量、透析高效、细胞/血液相容性好的膜的研制,将是今后透析膜发展的主要方向。开发新的膜材料,或通过接枝、聚合、共混等化学改性方法改变膜材料属性及膜结构,从而提高膜的透析充分性和生物相容性,同时减少并发症,对于提高血液透析患者的生活质量至关重要。现有透析膜的价格仍相对较高。2000年,透析成本约140美元/次,病人每年花费高达2万美元/人。利用绿色、价格相对低廉的生物质原料制备廉价透析膜对于减