药品西药质量研究与质量标准制定的技术要求(ppt)

药品〔西药〕质量研究与质量标准制定的技术要求江苏省药品检验所 周帼雄药物制剂药物制剂的剂型很多，中国药典2000年版收载的剂型共有24种——

片剂、注射液、酊剂、栓剂、胶囊剂、软膏剂、眼膏剂、丸剂、滴眼剂、糖

浆剂、气〔粉〕雾剂和喷雾剂，膜剂、颗粒剂、口服溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、滴耳剂、滴鼻剂、洗剂、搽剂、凝胶剂、透皮贴剂。在进行药物制剂

质量研究时，应遵循中国药典收载的

相应制剂通那么规定及制剂特性要求。一、名称按国家药典委员

会编制的“中国药典

通用名称命名原那么〞命名。主要由原料药

名和剂型名两局部组二、来源与含量〔或效价〕限度注射剂需写明简要来源，凡用热压法或其他适宜方法灭菌制成的，称“灭菌水溶液〞、“灭菌油溶液〞；凡用无菌操作制成的称“无菌粉末〞，经冷冻枯燥制成的称“无菌冻干品〞，对加有稳定剂或附加剂的应注明。化学药制剂质量，一般均按照其原料药的分子式〔包括结晶水和盐类药物的酸根或碱金属盐〕进行计算；有些品种由于用药剂量，也有按无水物或按有效的盐基或有效物质进行计算的。抗生素类制剂，一般均按其有效局部进行计算。含量限度 一般均按标示量计算；当标准中列有“处方〞或未列“规格〞时，那么规定其百分浓度或每一单元制品中含有量的范围；粉针剂，除在检查项以下有“含量均匀度〞的按平均含量计算外，其余均按“装量差异〞项下的平均装量计算，局部抗生素粉针还应制订纯度要求。含量限度的范围，应根据剂型、主药含量的多少、原料药的含量限度、制剂的稳定性和测定方法的误差等，综合考虑制订。三、处方单味制剂一般不列

处方。复方制剂中的每

一有效组分，有时并不

能完全依靠含量测定项

下的方法予以控制，因

此在标准中增列“处方〞四、性状应依此描述本品的颜色和外型，片剂如为包衣片，应除去包衣后，就片蕊的颜色进行描述。片子的形状，如异型片〔长条形、椭圆形、三角形等〕也应描述，片面有无印字或刻

痕或有商标记号等也应如实记五、鉴别制剂的鉴别试验，其方法要求同原料药，除尽可能采用与原料药相同方法外，还应注意：1、制剂中均加有辅料，不宜用物理常数作为鉴别，也不宜直接采用红外光吸收光谱作为鉴别；因此，在必要时应增订能与其同类药或化学结构近似药物相区别的鉴别试验，以增强专属性。2、某些制剂的主药含量甚微必须采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便的方法，如薄层色谱法，气相色谱法。3、由于制剂中共存药物〔复方制剂〕和辅料的干扰，应别离除去，常用的方法是用溶剂将主药提取后，除去溶剂，残留物质照原料药项下鉴别〔包括IR法〕。4、由于制剂的含量测定采用紫外分光光度法的较多，可用含量测定的最大吸收波长或特定波长下吸收度或吸收度比值作鉴别。5、对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。六、检查制剂直接用于防治疾病，对其质量控制要更为严格；除应符合各自“制剂通那么〞中的共性规定外，还应根据产品的特性、工艺及稳定性考察，增订其他检查工程，如口服固体制剂〔片剂、胶囊剂为主〕，应制订含量均匀度、溶出度、释放度、有关降解产物等检查，注射剂应制订pH值、颜色、有关降解产物，注射用粉针剂的枯燥失重或水分、大输液的重金属与不溶性微粒等检查。1、崩解时限崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或

破碎的胶囊壳外，应通过筛网。崩解时限主要用于易溶性药物的压制片、薄膜衣片、胶囊或胶丸及肠溶制剂的品种。崩解时限检查中漂浮的制剂应尽量改用溶出度测定法。崩解时限检查时的记述应包括介质、崩解具体时间。崩解时限检查法检查法崩解时限崩解时限崩解时限片剂类型时间限度普通片

15分钟内含片30分钟内舌下片

5分钟内2、溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。是以相当于标示量的百分数表示，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法，是控制药物制剂质量的体外检测方法，是研究固体制剂以及半固体制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等对制剂质量统一性的新方法。溶出度试验是以实验为根底，以溶解为理论并用数学分析手段处理溶出数据的一种科学方法，是控制药物的物理均匀性的一个简易可行的方法，大大有助于对现代制剂的客观评价和提高制剂质

量，并已逐步取代了常用的笨解时限检查。〔一〕指导原那么A.重点用于难溶性药物，一般指在水中微溶或不溶。B.用于因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定品种以及治疗量与中毒量相接近的口服固体制剂〔包括易溶性药物〕，对后一种情况应控制两点溶出量〔第1点不应溶出过多，如格列齐特片Ⅱ规定在60分钟与180分钟时的溶出量分别相应为不得多于标示量的50%和不得少于标示量的75%〕。C.检测方法一般有三种，美英药典收载了流室法。转蓝法浆法转蓝法是各国药典收载的第一个溶出度试验方法，一般采用100γpm；采用转蓝法，对被测药物制剂来说具

有一定固定位置以保证固/液界面的恒定，其缺点在于释放液通过转蓝中时，药物制剂固/液界面的流率不能保持恒定，且药物制剂中的胶体物或片剂碎

片会在网眼上累积而产生阻塞现象，

从而减少溶出液通过转蓝的流动。浆法一般采用50γpm，为了防止腐

蚀并防止一些金属离子进入溶出液，一

般用多氟烃作为保护层。只要浆液与溶

出槽规格精确度到达要求并控制适当的

转速时，就能使溶出液保持层流状态，，优于转蓝法，但浆法尽管可以得到较好

的流体动力学性质，它不能把药物制剂

固定在一个适当的位置上，特别是对于

那些比重小的药物制剂，悬浮制剂难控

制，尚未统一方法。小杯法

用于主药量小的品种。转速一般为每分钟25

—

100转，稳速误差不超过每分钟±1转，溶出介质为100

—

250ml。流室法

主要是模拟人体的循环状态而设计的，流室法是把制剂置于流动池中，将泵出的溶液通过该室，泵每小时能够抽引240

—

900ml的溶出

介质，标准流速为4ml/分，8ml/分，16ml/分；本法对溶解低而剂量大的药物，特别是其饱和度超过溶出介质量〔900ml〕20%时此法显然较为优越，对那些用转蓝

法和浆法存在饱和问题药物可采用此法。目前，美国药典、英国药典均收载作为法定方法。D.

溶出介质

溶出介质的量应超过使药物饱和

的介质所需要的量，至少为药物饱和时用量的5

—

10

倍，这样便能接近溶出的最正确条件；固体制剂中药物的溶出在一定程度上取决于溶出介质的性质，如pH值、粘度、外表张力等；一般来说，酸性药物采用酸性溶剂，碱性药物采用碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，应严格控制其pH值在规定值的±0.05范围内；溶出介质应尽量采用水，0.1mol/L盐酸溶液或磷酸盐缓冲液〔pH

3–8〕，但由于溶出度是以溶解为理论，药物必须溶解在溶出介质中，但由于有些药物在上述溶剂中溶解度很小，在溶出介质中需要参加其他有机溶剂如乙醇、异丙醇或加分散助剂如吐温-80，十二烷基磺酸钠〔0.5%以下〕应有文献根据，并尽量选用低浓度，必要时应与生物利用度作参考。E.由于溶出介质中溶解的气体，在37℃时会形成小气泡聚集在固体

制剂或颗粒外表，会使它们浮起或

阻止其与介质接触，从而影响药物

的溶出，一般可用煮沸5—10分钟

来除气，各国药典规定溶出介质的

温度37±0.5℃，并且每只溶出介质的温度差最大不超过0.5℃。F.转蓝法转速以100γpm为主，浆法以50γpm为主，不

管选用哪一种方法，均采用低速搅拌为宜。溶出量一般为45分钟70%，在溶出度研究中，首先应按规定对溶出度测定仪进行校正；USP/NF使用校准片有二种，一种为不崩解型的水杨酸片，另一种是可崩解型的以乳糖为辅加剂的泼尼松片；一般来说，我国是采用“中国药品生物制品检定所〞提供的水杨酸校准片对仪器进行校正，然后进行溶出度测定方法的方法学研究，如溶出介质、仪器装置、转速、取样时间等筛选，待以上条件确定后，按中国药典2000年版附录的“药品质量标准分析方法验证〞的要求，对在该测定条件下的线性范围、溶液的稳定性、回收率、精密度等进行考察，胶囊剂应考察空心胶囊壳吸收度的干扰。溶出度或释放度中的溶出量测定，范围应为限度的±20%；如果规定限度范围，那么应为下限至上限的±20%。溶出度测定中溶出量计算，一般尽量与含量测定方法一致，但有的为微生物测定法太复杂，需要重新筛选，可采用快速简便化学显色法，应在申报资料中详细记述。通过上述研究，拟定溶出度方法，并应进行溶出均一性试验，即要求用同一批号样品，作一次试验〔6杯6片〕记录在规定时间间隔的溶出量数据列表作图，绘制时间t—累积溶出量的溶出曲线，以考察同批产品的溶出度的均一性，应注意在选择不同时间的溶出量测定时，应尽量选择能真实反映溶出曲线形状的时间点，即溶出曲线拐点前后几点，同时溶出量限度考察，应至少到达标示量的90%以上。对溶出数据进行统计学处理，要求每个时间点即片与片溶出量之间的RSD

应控制在5%以下为宜。还应另取2批产品进行批间的溶出度重现性试验，应提供测定数据和溶出曲线〔见表、图〕，并应与国外制剂或对照制剂的溶出度进行比照试验。鉴上所述，在进行溶出度研究时，不管主药是否易溶于水或是分散片，在工艺研究中均应对溶出情况进行考察，以便改进工艺，主药易溶于水的品种，如制剂工艺不改变溶解性能，其溶出度可暂不订入质量标准中。A片（批号990904）磷酸盐缓冲液（pH

7.6）的溶出均一性数据取样

2

4

6

10

15

20

30

40溶出度

时间（%）（分）片数1

28.4

35.0

50.8

63.4

76.4

86.4

93.8

98.52

29.4

36.8

51.4

64.6

76.9

88.6

95.4

97.73

27.5

34.9

50.1

62.5

75.9

85.4

93.0

95.04

26.7

34.0

48.7

64.8

74.6

85.1

93.7

94.85

28.0

34.9

52.8

65.7

74.8

86.4

94.8

95.06

30.7

36.0

54.0

66.8

75.6

86.8

95.0

95.7￣X

（%）

28.9

35.9

51.8

63.8

75.4

87.9

94.7

96.7RSD（%）

4.8

4.0

3.1

1.9

2.3

1.8

1.4

0.960502010溶出度(%00110100908070)60504030201030

40时间(分)A片(批号990904)磷酸盐缓冲液(pH

7.6）的溶出均一性片1片2片3片4片5片6不同批号A片磷酸盐缓冲液（pH

7.6)的溶出重现性取样时间2461015203040(分)溶出度(平均值)批号99090428.935.951.863.875.487.994.796.99090530.732.853.964.976.789.195.098.99090627.831.750.962.873.586.496.097.芬兰BeZaLip29.534.852.962.872.988.794.796.60502010溶出度(%0070)60504030201030

40时间(分)不同批号A片磷酸盐缓冲液(pH

7.6）的溶出重现性BeZaIip11010099090490809909059909063、释放度系指口服药物从缓释制剂或肠溶制剂在规定溶液中释放的速度和程度。缓释、控释制剂系指与普通制剂比较，药物治疗作用持久，毒副作用低，用药次数减少的制剂。缓释制剂是按一定速率规律释放药物，即释药是按时间变化先多后少的非恒速释药，而控释制剂是按零级速率规律释放，释放是不受时间影响的恒速释放药。通常缓释、控释制剂中所含的药量比相应的普通制剂多，工艺也较复杂。缓释制剂的类型有控释小丸、缓释颗粒、蜡质骨架片、亲水凝胶骨架片、微囊骨架片、肠溶包衣颗粒片、微孔薄膜衣片、胃内滞留粘浮片、肠溶核仪器装置 可采用溶出测定仪进行，透皮贴剂照中国药典2000年版附录“释放度测定法〞的第三法检查。缓释、控释制剂模拟体温应控制在37℃±0.5℃，但透皮贴剂模拟表皮温度应控制在32℃±0.5℃。释放溶剂 以去空气的新鲜水为最正

确的释放溶剂，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位，用〔0.001—0.1mol/L〕稀盐酸或磷酸盐缓冲液〔pH

3-8〕，对难溶性药物不宜采用有机溶剂，可加少量外表活性剂〔如十二烷基硫酸钠〕。在制剂质量研究中，应将释药全过程的数据作累积释放率—时间的释药速率曲线图。累积释放率要求到达90%以上。一般来说至少应测定三个时间取样点的释放量，第一点开始0.5

—2小时的取样时间点〔累积释放率约30%〕，用于考察药物是否有突释，第二点为中间取样点〔累积释放率约50%〕，用于确定释药特性；最后的取样点〔累积释放率＞75%〕，用于考察释放量是否根本完全。此3点可用于表示体外药物释放度。时间点确实定应以生物利用度实验或有关文献资料为依据。释放度方法拟定后，应至少考察3批，每批6片〔粒〕产品的批与批之间释放度的重现性，并考察同批产品，即同一批号6片〔粒〕释放度取样时间的均一性。把测定数据作释放度—时间的释药速率图，可参照溶出度所列的数据表和溶出曲线图。释放度测定方法和测定结果判断应按中国药典现行版和?中国药品检验标准操作标准?的规定。4、含量均匀度

系指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末中的每片〔个〕含量偏离标示量的程度。除另有规定外，片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，每片〔个〕标示量少于10mg或主药含量小于每片〔个〕重量5%者；其

他制剂每个标示量少于2mg或主药含量小于每个重量20%者，均应检查含量均匀度，除此以外，对主药含量为10

—

30mg，但因分散性差，难以混匀的品种，如磷酸可待因片或一次性用药或药效作用剧烈，主药含量稍有变化即能引起副作用的药物，如甲氨喋呤片，或治疗剂量与中毒剂量相接近，平安系数小的药物如地高辛，避孕药也应检查含量均匀度。含量均匀度的检查方法是采用以标示量为参考值二次抽样计量型的方法。其操作方法和测定结果判断，应按中国药典现行版和?中国药品检验标准操作标准?的规定。在含量测定与含量均匀度检查所用方法不同时，而且含量均匀度未能从响应值求出每片含量情况下，应采用比例系数K法。在研究资料中，应列出含量测定数据，并计算出A+1.80s的值，如需要复试的，应根据初、复试结果，计算出A+1.45s的值。见表。表含量均匀度测定数据批号990904990905990906198.6995.71107.09299.0798.1397.95397.20102.24106.164100.74104.6696.645103.7393.6697.39698.3295.89101.68796.0894.03100.18897.01100.5693.47997.5797.0195.1510102.80101.8694.03平均含量99.1298.3898.97标准偏差S2.543.774.77A=

|

100

–￣X

|0.881.621.03A+1.80S5.458.419.615、有关物质制剂中的有关物质与原料药不同，主要是考察其降解产物。主要来源：制剂中的活性组分；在制备工艺及贮藏过程中，因受湿度、温度、光线或因微生物的作用，可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变；聚合、潮解等变化而产生的降解产物。制剂中的活性组分与赋形剂、容器、密封系统的反响产物。制剂经稳定性考察，如不稳定，应在质量标准中订入此项检查。制剂中有关物质检查方法根本同原料药。但要研究制剂辅料对有关物质检查的干扰；并应设法排除干扰。一般采用同原料药一致的检测方法，如在该检测条件下空白辅料不出峰，而制剂破坏试验也未显示辅料峰，那么可直接按原料药检测方法；如果辅料出峰，那么存在干扰降解产物检测的可能性，那么最好采用原料药、空白辅料、制剂及各自的破坏样品平行考察、比对，判断是否存在辅料的干扰。6、pH

值

是注射剂必须控制的工程，如pH对某些品种的稳定性影响较大时，其范围应从严控制。7、注射液中不溶性微粒检查装量在100ml以上的供静脉滴注用的注射液，在澄明度检查符合规定后，再检查不溶性微粒。方法与限度规定均按中国药典附录。8、异常毒性一般用于抗生素类和某些生化药品；过敏试验适用于有可能含有异性蛋白或在临床应用中曾出现过敏反响的注9、热原和细菌内毒素热原检查主要用于生物制品、抗生素、生化药品类的注射液及在生产过程中易被微生物污染或适宜于微生物繁殖化学药品的注射剂，尤其是剂量较大的静脉滴注药。更要注意细菌内毒素或热原检查。其方法均按中国药典附录，但热原剂量〔即家兔体重每1kg注射多少〕要实验探索或参考国外药典及有关文献。细菌内毒素，系利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反响的机理，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法，10、无菌无菌检查法系指检查药品、敷料、缝合线、无菌器具及适用于药典要求无菌检查的其他品种是否无菌的一种方法，“无菌检查〞中订有统一操作和11、微生物限度检查系指非规定灭菌制剂及其原、辅料受到微生物污染程度的一种检

察方法，包括染菌量及控制菌的检

察。重点宜放在酶类药品、糖浆剂、眼用制剂、栓剂，以及来源于动、

植物易污染或适宜微生物繁殖的制

剂，操作方法和结果判断按中国药典附录规定。12、制剂工艺中有机溶剂残留量的方法研究同原料药项下。七、含量测定制剂的含量测定因其除含主药外，还含有赋形剂、稀释剂、抗氧剂、粘合剂等，所以要求采用专属性和准确性强的方法，由于制剂的含量限度较宽，可选用较为简单易行的方法。1、同原料药测定方法当其原料药的含量测定方法不受制剂辅料的干扰，制剂也可用此法。2、紫外分光光度法此法操作简便，检测灵敏，适用性强，最适用于各种制剂的含量测定，并同时可用含量均匀度和溶出度测定。测双波长分光光度法等计算分光光度法时，宜用对照品，以校正测定波长和吸收度差值，以减少不同仪器间的误差。为提高检测结果准确度，应充分考虑辅料、共存物和降解产物等对测定结果的干扰，可另选测定波长或增订降解产物检查，测定中应避免使用有毒、价贵的有机溶剂。宜用水、各种缓冲液、0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液作溶剂，制备供试品溶液的浓度应能满足测得的吸收值为0.3—0.8之间。制剂在有“有关物质”检查项目时，可用紫外法或比色法作含量测定。1cm定中常用吸收系数（

E）1%

计算，其值在100以上。但在应用3、高效液相色谱法与气相色谱法复方制剂或需经复杂别离除去有关物质与辅料干扰的品种，或在鉴别、检查项未能有专属控制质量品种，可以采用高效液相色谱法或气相色谱法，方法的选择和要求同原料药。4、比色法或荧光分光光度法，当制剂中主药含量甚微或有关物质影响紫外分光光度法测定时，可考虑选择显色较灵敏、专属、稳定的比色法或荧光分光光度法。制剂含量测定方法的方法学研究同原料药，包括准确度、精密度、线性、范围、耐用性等，但制剂含量测定的准确度可用回收率测定验证。制剂含量测定范围应为测试浓度的80%—120%，可制备3个不同浓度的样品，各测定3次，用9次回收率测定结果进行评价。见表。在进行回收率试验时，每份均应按处方配制模拟制剂一定量，如50片、100片等，相对的标准差应为±

20%以内。如某一片剂，剂量为15mg，按生产处方设计50片，分别按标示量的80%，100%，120%；取主药50片量精密称定，参加处方的空白辅料，混合均匀，分别称取适量，再按含量测定方法测定，从主药的测得量计算回收率。见表。回收率测定结果（η=9

）标示量主药加入量辅料加入量分次测得量回收率平均回收率（g）（g）（g）（%）0.603899.880%0.60478.10490.598198.90.601399.40.7519101.199.6%100%0.75118.11340.7520100.10.7574100.8RSD%=0.980.900499.5120%0.90478.12270.891498.50.892398.6由表结果可以看出回收率较好。如果某一制剂采用几种不同方法测定含量，可列表。含量测定结果对照表