新型隐球菌性脑膜炎诊治进展

新型隐球菌性脑膜炎诊治进展

新隐窝性脑炎（cm）是一种新型隐窝性中枢神经系统的亚急或慢性感染。临床主要表现为亚急性或慢性脑膜炎、脑膜脑炎,少数可表现为颅脑内占位性病变。隐脑误诊率高,新型隐球菌性脑膜炎临床表现不典型,起病隐袭,病程长,误诊率高,病死率高。且近10年来,由于肿瘤及化疗药物的使用、AIDS的流行、移植术后抗排斥药物的使用等因素,广谱抗生素、激素及免疫抑制剂的应用,新型隐球菌性脑膜炎的发病率呈逐年上升趋势,故有必要对其诊断和治疗作进一步的探讨。为此笔者将近10年来隐球菌脑膜炎诊治的进展综述如下。一、临床表现及病理生理资料新型隐球菌性脑膜炎是中枢神经系统真菌感染性疾病,本病起病隐袭,初发症状以颅内压增高最为突出,多表现为头痛、发热、恶心、呕吐,伴有精神异常和脑膜刺激征。隐脑的临床特点缺乏特异性,与其他类型脑膜炎鉴别困难。黄艮彬等对32例CM患者的临床资料进行分析,结果发现32例CM患者中25例为急性、亚急性起病,临床表现无特异性,误诊率高,首诊误诊率为59.3%,其中误诊为结核性脑膜炎占42.1%。张晓红等统计分析137例隐球菌性脑膜炎患者的误诊及预后,结果误诊疾病达34种,有1例被先后误诊1~4年,其中误诊2种以上疾病的有22例。新型隐球菌性脑膜炎能否确诊关系到治疗和预后的情况,故实为重要。隐脑患者的颅内压较正常为高。杨明秀等临床观察的48例新型隐球菌性脑膜炎患者颅内压均升高,其中大于400mmH2O者28例,占58.3%。隐脑的实验室确诊一直传统采用墨汁染色、CSF或血培养的方法,前者阳性率<70%后者培养所需时间较长,易延误诊断;而且隐脑与结脑的临床症状相似,70%~80%的患者易误诊为结核性脑膜炎[3、7]。利玉欢等人对61例经病原学或尸体解剖病理证实的新型隐球菌性脑膜炎的临床和病理学资料进行了回顾性分析,发现新型隐球茵性脑膜炎的临床表现以颅内高压、脑膜刺激征为主,可有中枢神经系统局灶损害症状,脑脊液压力升高53例,其中超过2.94kPa(30mmH2O)42例。尸体解剖发现脑膜渗出、增厚及肉芽肿病变,以脑室脉络丛为甚。结论是新型隐球菌性脑膜炎的主要临床表现是进行性颅内压升高。对进行性颅内压升高、脑膜刺激征阳性的患者反复进行脑脊液墨汁染色查新型隐球菌,有助于减少新型隐球菌性脑膜炎的误诊和漏诊。确诊隐脑的金指标是脑脊液或脑组织病原学检查发现隐球菌,因此反复多次、多种方法、多条途径查找隐球菌,可提高该病的早期诊断率,确诊主要依赖于病原菌的检出,故在进行腰穿送检时不要忘记进行墨汁染色涂片,以便早期诊断。因此对涂片阴性脑脊液进行培养也可以减少漏诊。王鑫等采用间接ELISA法检测隐球菌性脑膜炎患者血液中的抗新型隐球菌IgG,与34例正常人、92例脑囊虫患者对比。结果发现34例正常对照阴性,5例隐球菌性脑膜炎患者全部阳性,与92例脑囊虫患者(2例阳性,1.1%)对比,有显著性差异。间接ELISA法可用于检测抗新型隐球菌抗体IgG,特异性达96.7%,方法简便快速,对隐脑的诊断有重要临床应用价值。近年研究表明聚合酶链法技术检测新型隐球菌核酸以及脑脊液特异性抗原能明显提高诊断率。在鉴别诊断方面,新型隐球菌性脑膜炎易被误诊为结核性脑膜炎,朱秋红通过回顾性分析近5年来报道的新型隐球菌性脑膜炎459例,发现初诊误诊的218例中结核性脑膜炎占103例,故两者的鉴别显得尤为重要。临床表现:隐脑起病缓慢、病程长,而结脑症状出现快而重;隐脑早期发热不明显,头痛较重,而结脑发热出现较早,多在39.5℃以上;隐脑颅压增高明显,视神经乳头水肿较结脑明显,视力改变较结脑早,抗结核治疗无效。CSF检查:隐脑病程长,脑压增高,但CSF外观正常,而结脑易黄变;隐脑细胞数一般在100以内,以单核细胞为主,糖明显降低,CSF中找到隐球菌。郑暂等通过回顾性调查比较1985~2000年收治的34例结脑和35例隐脑患者的临床表现和有效治疗前的脑脊液(CSF)结果,结果9%的结脑和49%的隐脑患者以头痛为首要症状。结脑和隐脑发生视力改变、肢体瘫痪的比率分别为13%和36%、19和30%;视神经乳头水肿发生率分别为15%和66%;发生脑疝的比率分别为11%和29%;90%的隐脑和11%的结脑患者CSF压力大于400mmH2O,36%的隐脑患者CSF中蛋白质含量正常,有升高者大部分为轻度升高,大于2g/L者占9%,而结脑均有蛋白质含量升高,且45%的结脑患者CSF中蛋白质含量大于2g/L;隐脑起病以头痛为主而不伴发热,视神经乳头水肿明显,CSF压力显著升高。并认为当CSF中蛋白含量明显升高,特别是大于2g/L时,结脑的可能性较大。汪文胜等通过9例新型隐球菌性脑膜炎的MRI表现的观察认为新型隐球菌性脑膜炎的确诊依靠病原学检查,其MRI表现虽然缺乏特异性,但对该病的早期诊断及鉴别诊断具有重要价值。新型隐球菌性脑膜炎的MRI表现与结核性脑膜炎相似,但前者脑池的狭窄、闭塞程度较轻,而结核性脑膜炎脑池尤其是鞍上池、环池的闭塞程度较重,脑膜增厚、强化的程度亦更明显。另外,两者脑积水发生的频率和程度亦有不同,结核性脑膜炎脑积水发生率明显高于新型隐球菌性脑膜炎,程度多为中至重度,在发病的早期即可出现,而新型隐球菌性脑膜炎早期的MRI表现多为正常。二、治疗1.氟康唑联合用药治疗主要是降颅压和抗真菌2个方面。常用的抗真菌药有大环多烯类两性霉素B(AMB),核苷类似物5-氟胞嘧啶(5-FC),三唑类氟康唑(FCZ)、伊曲康唑(ICZ)和丙烯胺类特比萘芬。其中,AMB是目前治疗隐脑的首选药物,尤其近年来新研制的两性霉素B脂质体,因具有选择性分布、缓慢释放的特点,克服了部分普通AMB的缺点,使疗效增强而毒性减低。两性霉素B脂质体(L-AMB)是双层脂质体内含有两性霉素B的一种新制剂,其脂质体可增强药物的稳定性及使两性霉素B尽可能在疏水层中保留最大的药量,降低与机体中胆固醇的结合而增强对麦角固醇的结合,从而发挥两性霉素B的最强杀菌效能。单一用药易产生耐药性,且上述药物有其各自的优缺点,故近年来临床上多采用联合用药,以减少不良反应并提高疗效。由于两性霉素B不易透过血脑屏障,早期单用不利于控制病情,而氟康唑在CSF中浓度可达血药浓度的60%,脑膜炎症时可更高。故一般情况下,一旦确诊为隐脑,在真菌治疗时常采用AMB与FCZ联合的治疗方案。FCZ通过改变真菌细胞膜的完整性和活性导致细胞功能发生改变。它在脑脊液中能达到高浓度,且耐受性好。故广泛应用于抗真菌治疗。杨明秀等人应用两性霉素B或两性霉素B脂质体加氟康唑治疗隐球菌性脑膜炎48例,结果治愈及好转率为70.4%。徐坚等人用两性霉素B配合氟康唑治疗新型隐球菌性脑膜炎9例,其中7例均早期二联治疗,结果治愈3例,好转3例,无效1例,效果尚好。故认为,两性霉素B加氟康唑是一种较为理想的方案。5-FC主要是抑制嘧啶代谢和DNA以及蛋白质合成,其主要不良反应有肝肾功能、造血系统损害等。该药单独使用时活性低,易产生耐药,故一般与AMB或FCZ联合使用,减少不良反应,并提升疗效。Annemarie等在HIV相关隐脑的研究中认为从疗效来看,AMB+5-Fc联合优于AMB+FCZ或AMB+FCZ+5-FC联合,而后两者疗效类似于隐脑的抗真菌治疗倾向于联合用药。公认的联合用药最佳方案是AMB联合5-FC,该方案可以减少单药治疗剂量过大带因CM治疗是一个长期的过程。中山大学附属第三医院感染科张绍全用AMB联合5-FC治疗新型隐球菌性脑膜炎患者39例,观察用药后的心、肝、肾功能的变化。结果治疗患者中ALT升高占38.5%(15/39),BUN升高占61.5%,Cr升高占48.7%,CK及CK-MB升高占20.5%。并认为AMB联合5-FC治疗新型隐球菌性脑膜炎时肾功能损害多为肾小管的损伤,而引起尿毒症的可能性小,心脏毒性及中毒性肝炎发生率较高,但一般不致严重损害。亦有文献报道以伊曲康唑代替两性霉素B与5-氟胞嘧啶联用可增加患者的依从性,若将三药联用,效果更好,既可减少两性霉素B的用量,降低副作用,又可提高疗效。近10年来亦有用大蒜注射液治疗隐球菌性脑炎的报道。刘静等通过大蒜注射液(主含大蒜挥发油,其中大蒜新素、大蒜辣素等有效成分)真菌性脑膜炎40例。痊愈9例(22.5%)。显效11例(27.5%)。有效10例(25%),无效10例(25%),总有效率75%。谭亚非等用大蒜注射液(院内制剂)40~80ml加入5%或10%葡萄糖注射液500~1000ml中静脉滴注,qd,疗程为10~20d治疗新型隐球菌性脑膜炎6l例,结果治愈率67.2%,总有效率95.1%。而用两性霉素B1mg·kg-1静脉滴注或0.1~0.5nag鞘内给药的对照组治愈率为69.4%,总有效率93.6%(均P>0.05)大蒜注射液用于治疗新型隐球菌性脑膜炎,与两性霉素B注射剂疗效相当。2.csf的转化隐脑是一种严重危害人类健康的中枢神经系统疾病,高颅内压(>350mmH2O)是隐脑死亡和治疗效果差的主要原因侧脑室引流迅速减低颅内压,减轻脑实质水肿,改善症状,可以为进一步抗真菌治疗赢得时间。杨永平等人用脑室腹腔分流术治疗新型隐球菌性脑膜炎2例,均达到预期目的,降低了颅内压,减轻了脑水肿,也一定程度上恢复了视力。相关研究表明高颅压下恰当进行鞘内注射和CSF引流是安全有效的。李志刚等在高颅压下采用鞘内注射两性霉素B治疗隐球菌性脑膜炎11例全部治愈。未采用AMB鞘内注射12例(其中包括1例AMB鞘内注射仅1次的病例),治愈7例,好转2例,死亡3例,复发1例。鞘内注射组11例患者在首次鞘内注射后,CSF隐球菌计数下降30%,经2~3次鞘内注射治疗后,菌体计数下降1/3~1/2;经3个月的治疗,8例CSF转阴;经6个月治疗,其余3例CSF全部转阴。而非鞘内注射组12例中,3例在治疗过程中死亡,另有2例在治疗6个月后CSF隐球菌计数仍然在(3~10)个/mm3,未能彻底消除。以往多认为对于严重脑水肿、颅内高压病人不宜行蛛网膜下腔穿刺,但吴成翰等人研究结果显示,只要准备充分,术前静脉滴注加20%甘露醇250ml,静推速尿40mg,氟美松10mg后再行穿刺,插管过程动作要迅速,成功后缓慢地放CSF,完全可以避免脑疝的形成。张齐龙等在临床中曾对9例隐球菌性脑膜炎患者均采取持续腰池CSF引流,无1例诱发脑疝,并认为无颅内明显占位的蛛网膜下腔CSF压力均一性增高,严密观察下行腰池排放CSF减压是可行的。通过观察腰穿置管缓慢放CSF治疗隐脑患者,认为优点较多:(1)持续、缓慢地引流出CSF,能有效地降低颅内压,避免疾病导致的颅高压危象,为抗真菌治疗赢得时间;(2)能及时引流出CSF中大量病原菌、渗出物及炎性因子,防止室管膜黏连,缩短有症状病程病原菌清除时间;(3)避免了大量应用脱水剂而导致肾功能损害和水电解质紊乱的可能;(4)能动态观察CSF的变化,随时留取标本送检,且方便鞘内给药;(5)操作简便,减少了腰穿次数,与侧脑室穿刺引流相比,避免了脑组织穿刺性损伤,患者痛苦少,易接受。总之我们认为腰池置管持续引流CSF为隐脑的治疗增加了一项有效的辅助手段,可以提高疗效。引流操作应注意:(1)严格无菌操作,进行封闭式能上能下流,及时更换引流袋及穿刺点敷料;(2)引流不能过快,以免发生颅低压后,出现远隔部位血肿,一般每日引流量控制在400mL以内;(3)单次引流时间原则上不超过15d,以防穿刺点CSF漏及继发感染。为减轻反复腰穿的不良反应,在严格的无菌操作情况下可行腰椎椎管置管术。杨阳等人用腰椎椎管置管术治疗隐球菌性脑膜炎1例,每天缓慢引流脑脊液20~30mL后开始注射两性霉素B0.6mg,隔日消毒局部创面,共置管20d,未发生不良反应,而且每天鞘内给药,增强了治疗效果。3.组患者临床疗效比较杨玉先等采用持续引流脑脊液并鞘内注药治疗隐球菌性脑膜炎17例,获得较好的效果。以住院时间的先后顺序为配伍因素将病人分设治疗组和对照组,对照组采用常规疗法,治疗组采用持续引流脑脊液并鞘内注药疗法,比较2组的临床疗效。结果:治疗组治愈10例,好转4例,无效或死亡3例;对照组治愈3例,好转6例,无效或死亡6例,2组的临床疗效之间有显著性差异(P<0.05)。陈国光将收治的28例隐脑患者随机分为2组。A组脑脊液置换加静滴及鞘内注射两性霉素B为治疗组。B组仅静滴及鞘内注射两性霉素B为对照组,治疗共16周。以症状、体征、CSF常规、CSF培养及涂片为评定疗效。结