新型隐球菌脑膜炎的治疗及转归

新型隐球菌脑膜炎的治疗及转归

近年来，新创建的脑炎已成为一种常见的中枢神经系统感染。这种疾病复杂，治疗困难，死亡率高。这是医生面对的一个难题。现将本科近年来收治的18例CNM患者临床资料结合相关文献进行总结,以期提高CNM的疗效。1患者病情及检查情况1.1临床资料1.1.1一般资料1999年1月~2004年12月我科共确诊新型隐球菌脑膜炎18例,其中男10例,女8例,年龄12~59岁,平均34岁。入院时发病10~210d,平均52.3d。在我院从入院到确诊所需时间1~7d,平均3d。1.1.2基础疾病甲状腺功能减退症1例,乙型肝炎1例,系统性红斑狼疮2例,肾移植术后长期用免疫抑制剂者1例,肛瘘切除术后1例,合并有其它部位感染者1例,余无明显原因。其中3例有鸽子接触史。1.1.3临床表现急性起病者2例,亚急性起病者10例,慢性起病者6例。所有患者病程中都有头痛、发热(体温37.7~39.4℃)。其中12例以头痛为首发症状,余6例以发热为首发症状。合并恶心、呕吐14例,颈部有抵抗感者17例,脑膜刺激征阳性17例,视力减退2例,肢体无力3例,短暂性脑缺血发作(TIA)1例,颅神经受累3例(1例表现为双侧Ⅴ运动支受损;2例为双侧Ⅲ不全受损),有锥体束征4例,眼底视乳头水肿13例,入院时有意识障碍者2例。1.1.4脑脊液(CSF)检查(1)常规:18例均有压力增高,最高为430mmH2O,平均为298mmH2O,外观多为无色透明,淡黄色微混者3例;白细胞计数(0~1700)×106/L,分类以单核为主者10例(所占比例67%~98%);(2)生化检查:糖定量0.03~4.89(正常值2.50~3.90)mmol/L,平均2.54mmol/L,有16例患者病程中曾有1次或多次腰穿糖低于正常值,1例糖高于正常;氯化物定量97.2~127.4(正常值120.0~132.0)mmol/L,平均116.4mmol/L,15例患者降低;蛋白定量100~3640(正常值80~320)mg/L,平均为970mg/L,只有1例蛋白增高不明显;(3)新型隐球菌检查:涂片墨汁染色阳性者15例(15/18,83%),培养阳性10例(10/16,63%);10例首次行腰穿CSF中即找到新型隐球菌(CN),余有5例为第2次、2例为第3次、1例为第5次腰穿找到病原;首次找到CN的方式13例患者为墨汁染色,5例为真菌培养。15例行真菌培养+药敏其中3例FCZ耐药,AmB均敏感。1.1.5CT或MRI检查18例患者入院即行头颅CT或MRI检查,12例有脑室扩大为脑积水改变,5例曾在疾病早期行CT或MRI为正常,1例为顶叶低密度灶,为继发性脑动脉炎改变。2结果2.1受影响设备经症状、体征和影象学检查发现单纯累及脑膜者9例,同时累及脑实质者7例,有1例合并感染性脑动脉炎,有1例合并脊膜神经根炎。2.2csf的不同确诊后,12例静滴两性霉素B(或脂质体)(AmB)治疗,对于成人AmB从1mg开始渐增至常规剂量50mg/d,若为脂质体每日最大剂量为100mg/d,避光缓慢静滴6h以上。除2例因自行不规则用药或病情危重用药早期即死亡外,余10例AmB(或脂质体)的平均用量为2.7g,最大剂量为7.825g,治疗期间每7~10d复查1次腰穿,当CSF常规生化正常后改用氟康唑(FCZ)口服巩固维持治疗,总疗程为14周~1年余。临床症状体征消失,CSF常规生化正常,墨汁染色及培养连续3次阴性为治愈;临床症状基本消失,CSF涂片及培养时有时无为好转。12例中治愈7例,好转3例,死亡2例。余6例仅接受静滴FCZ治疗者,首日剂量加倍400mg,后200mg/d,平均FCZ用量为22g,治愈2例,好转1例,死亡3例。2.3侧脑室引流术复查头部CT/MRI示脑室系统明显扩大,予甘露醇、速尿、10%血浆白蛋白脱水降颅内压效果不理想的患者中有5例行侧脑室引流术,4例头痛和意识状况在引流后2d即有明显改善,1例因病情危重死亡。2.4不良反应在临床医学上的变化接受FCZ治疗的18例患者中出现的不良反应主要为胃肠道反应(7/18,39%),口服用药者常见,表现为胃部不适、呕吐、胃痛,最早不良反应在用药后3d即出现。12例接受两性霉素B(或脂质体)治疗的患者中出现即刻反应(高热、畏寒、寒战)的有8例(8/12),肝功能损害者5例(5/12),肾功能损害者3例(3/12),低血钾症的4例(4/12),白细胞减少2例(2/12),静脉炎者5例。出现肝功能损害的最早时间为用药后2周,肾功能损害出现在3周后,低血钾症出现在10d后,白细胞减少出现在1周后。3csf的临床使用CNM是中枢神经系统真菌感染中最常见的类型,常继发于爱滋病患者、免疫缺陷者、长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂者、接受化疗的癌症患者。多呈亚急性或慢性起病,临床及影像学表现无特异性,CSF中找到新型隐球菌即可确诊。CNM的治疗主要包括抗真菌和相关并发症处理。3.1-fc-fcz的安全性目前常用的抗真菌一线药物主要有两性霉素B及其各种新剂型、氟康唑和5-氟胞嘧啶(5-FC),二线药物有伊曲康唑。对于抗真菌治疗方案的选择,研究者们进行了大量体外、动物模型和临床试验,绝大多数学者倾向于联合用药。(1)AmB和5-FC联合:是目前临床运用最经典的用药组合。几组关于AmB-5-FC联合和单用AmB疗效比较的临床试验结果说明联合组脑脊液中酵母菌清除速度快且复发率低,5-FC能减少AmB的用量,因而减少AmB的毒性作用,但是在总的死亡率或临床治愈率方面得到的结果不一。(2)5-FC-FCZ联合:临床研究表明和单用AmB比较,5-FC-唑类合用真菌清除率高。然而5-FC-FCZ剂量相关的副反应不确定,目前缺少5-FC-FCZ治疗隐球菌病时安全性的研究。在一试验中28%5-FC治疗的患者因毒副作用被迫停止治疗。(3)AmB-唑类序列治疗:单用AmB或AmB-5-FC后改用唑类(伊曲康唑或FCZ)临床已广泛研究,诱导治疗时期AmB或AmB+5-FC的预处理能增强巩固、清除或维持治疗期唑类的作用。但伊曲康唑组较氟康唑组再发率高,可能与氟康唑的血脑通透性强,药代动力学稳定有关。此方案临床运用广泛。本组中AmB-FCZ序贯治疗的12例患者有83.3%治愈或好转,较单用FCZ效果明显。我们的经验是当临床症状、CSF生化常规基本好转且AmB总剂量达3~4g后,停用静脉用药,改用FCZ口服治疗,每半月复查腰穿,连续3次CSF仍正常者停药。(4)三联AmB、5-FC和三唑类联合:是一个新兴的治疗手段,体外和动物实验认为这是有希望的方式,小样本的临床实验也得到证实,已成功运用于隐球菌脑膜炎治疗,能提高临床治愈率降低毒性反应,但是再发率较高。三联组合和AmB-5-FC哪种杀菌效果好尚未进一步证明。Johnson对近年来关于CNM抗真菌治疗的研究进行分析总结,指出AmB-5-FC是目前最好的隐球菌脑膜炎最佳的用药组合,与美国感染疾病研究指南中推荐AmB-5-FC作为隐球菌脑膜炎起始治疗的唯一联合用药方式结果一致。该指南建议,对于无免疫缺陷基础疾病者,AmB剂量为0.7~1mg/(kg·d),5-FC100mg/(kg·d),疗程为6~10周;但由于AmB毒性作用显著及治疗时间较长,也可选用另一方案代替,即上述方案治疗2周后,改口服FCZ400mg/d,疗程不少于10周。对于HIV阴性的免疫功能低下患者(如器官移植等),疗程则相应延长,一般主张在急性期AmB0.7~1mg/(kg·d)治疗2周,然后FCZ400~800mg/d,治疗8~10周,并根据以后病情继续口服FCZ200mg/d至6~12个月。3.2脑室引流及增强抗真菌治疗颅内高压是新型隐球菌脑膜炎最为严重的一个并发症,是早期死亡及远期致残的主要原因。有效的控制颅内高压能为抗真菌治疗赢得宝贵的时间。颅内高压的处理方法有药物治疗和外科治疗如脑脊液引流和脑室-腹膜分流。激素、甘露醇、利尿剂和白蛋白是熟知的降颅压药物。乙酰唑胺为碳酸苷酶抑制剂,能减少脉络膜丛产生的CSF,从而减低颅内压。Newton等就乙酰唑胺能否降低隐球菌脑膜炎患者的颅内压进行了随机、双盲、安慰剂对照试验,发现相比较于对照组,乙酰唑胺没有明显地降低颅内压,而且血碳酸氢盐过低、高氯血症及药物不良反应发生率高。连续行腰椎穿刺对治疗颅内高压有效,然而同时腰穿带来的脑疝的危险性一直困扰着临床工作人员。Antinori等人曾报道2例隐球菌脑膜炎患者在腰穿后不久出现意识丧失后死亡,尸检证实死于脑疝。本组患者中7例脱水颅压控制不理想及影像学显示有明确脑室扩张者5例予脑室引流术,4例头痛、意识障碍迅速得到缓解,治疗效果满意。故单纯脑室引流能缓解早期症状,为长期抗真菌治疗提供了时间,改善了预后,对于脑室不大者均未行脑室引流。但周亮等人提出脑室大小并不是脑室引流的反指征,对于颅内压>400mmH20(3.92kPa)的CNM患者,早期侧脑室引流能有效降低颅压,改善症状,减少并发症,提高疗效。以往的观点,对CNM一般不行脑室-腹腔分流(VP)以免感染的扩散,但WoodworthGF等对2例HIV阳性的CNM患者出现意识改变、视力下降、CT上未见脑积水但ICP>500mmH2O行VP分流,同时抗真菌治疗,观察了12~16周未发现分流所致感染。Liliang等人的研究也表明HIV阳性CNM患者出现难以控制的颅高压时就算影像学没有脑积水征象VP能缓解症状。对于VP分流的远期治疗效果目前缺少这方面的研究。抗真菌药物毒副作用所致的胃肠道反应、肝肾功能损害、骨髓抑制、心肌炎、电解质紊乱及脉管炎等并发症,常使患者难以完成抗真菌治疗疗程,延误了治疗时机,故临床医生需提高认识并积极做好相关对症支持治疗。本组患者几乎都曾出现副反应,但无1例因此而被迫中断抗真菌治疗的。FCZ治疗患者大多数为胃肠道反应,除饭后服药外,需加用护胃治疗。AmB治疗组出现的毒副反应较多、较严重,75%患者有即刻反应,一方面AmB应从小剂量开始运用、滴速要慢、需避光;另一方面,在AmB用前半小时可服用非甾体类抗炎药、抗组胺药,本组患者在静滴前、后各静推5mg地塞米松,明显减轻了副反应。结合本组副作用出现的最早时间,建议在用药后1周开始定期复查肝肾功能电解质(1次/周)、