慢性乙肝的规范化抗病毒治疗

慢性乙肝的规范化抗病毒治疗1整理ppt2主要指南对慢性乙肝治疗的推荐意见美国肝病学会3

2015推荐使用聚乙二醇化干扰素,替诺福韦酯或

恩替卡韦中国4

2015推荐使用恩替卡韦,替诺福韦酯,聚乙二醇化干扰素

2015推荐使用恩替卡韦或替诺福韦酯欧洲肝病学会2

2012恩替卡韦和替诺福韦酯是强效低耐药的药物，是可以信赖的一线单药治疗药物

2013聚乙二醇化干扰素/替诺福韦酯/恩替卡韦是一线用药

2015替诺福韦酯/恩替卡韦恩替卡韦(ETV)替诺福韦酯(TDF)聚乙二醇化干扰素(PEGIFN)2整理ppt为什么要抗病毒治疗－治疗目标3整理ppt抗病毒治疗目标最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌(HCC)及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙型肝炎(CHB)的临床治愈，即停止治疗后持续病毒学应答、乙肝表面抗原消失、并伴有ALT

复常和肝脏组织学的改善4整理ppt谁需要治疗－抗病毒治疗适应证5整理ppt6慢性HBV感染的治疗的时机LokASF.NEnglJMed2002YimHJ,etal.Hepatology,2006

免疫耐受

免疫清除

非活动或低复制期

再活动乙肝e抗原乙肝e抗体HBVDNAALT

肝组织无明显异常

肝组织坏死炎症表现

肝组织无明显异常

肝组织坏死炎症活动性慢性乙型肝炎肝硬化乙肝表面抗原

活动性慢性乙型肝炎肝硬化6整理ppt抗病毒治疗的适应证治疗抗病毒治疗适应证2倍正常上限copies：拷贝IU：国际单位TBIL：总胆红素2倍正常上限10倍正常上限7整理ppt抗病毒治疗的适应证持续HBVDNA阳性、达不到治疗标准的患者ALT持续正常（每3个月一次），年龄>30岁，伴有肝硬化或肝细胞癌家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。明显肝脏炎症（2级以上）或纤维化(2级以上)（A1）。抗病毒治疗存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg

情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。ALT持续处于1～2倍正常上限，特别是>30

岁者，建议行肝活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。抗病毒治疗适应证－特殊考虑8整理ppt用什么药物治疗－抗病毒治疗的选择9整理ppt10病毒学应答关键临床研究及基于临床实践研究均证实了核苷(酸)类似物(NA)及干扰素(IFN)的抗病毒效果拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替诺福韦酯拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦酯合成负链DNA合成正链DNA10整理ppt目前抗乙肝药物种类核苷（酸）类似物恩替卡韦(Entecavir,ETV)替诺福韦酯（Tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）替比夫定（Telbivudine，LdT）阿德福韦酯(Adefovirdipivoxil,ADV)拉米夫定（Lamivudine,LAM）干扰素类常规干扰素聚乙二醇化干扰素11整理ppt各种药物治疗一年后的HBVDNA

（e抗原阳性的慢性乙型肝炎）现有数据汇总:非头对头比较应用不同的DNA检测方法HBVDNA不可测标准为300-400拷贝/ml25%36%67%21%02040608010060%ETV2LdT3LVD2ADV510%PEGIFN-alphaPEGIFN

alpha-2b61.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,2.ChangTT,etal.NEJM2006,3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.LauGKK,etal.NEJM2005.5.MarcellinP,etal.NEJM2003.6.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.TDF174%恩替卡韦2替诺福韦酯1替比夫定3拉米夫定2聚乙二醇化干扰素α-2a4阿德福韦酯5聚乙二醇化干扰素α-2b6HBVDNA

不可测(%)12整理ppt患者(%)12%18%21%27%0510152025303522%29%21%

1.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.2.LauGKK,etal.NEJM2005.3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,5.ChangTT,etal.NEJM2006.6MarcellinP,etal.NEJM2003.

各种药物治疗一年后的e抗原血清转换率（e抗原阳性的慢性乙型肝炎）

现有数据汇总:非头对头比较应用不同的DNA检测方法HBVDNA不可测标准为300-400拷贝/ml聚乙二醇化干扰素α-2b1聚乙二醇化干扰素α-2a2替比夫定3替诺福韦酯4恩替卡韦5拉米夫定5阿德福韦酯613整理ppt目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化

干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。14整理ppt29701867011490.5380.2024020406080患者(%)1731.2?401.21.20adaptedfromEASLHBVGuidelines,JHepatol2012第一代第二代第三代——非头对头研究00各个核苷（酸）类似物长期治疗耐药发生率比较拉米夫定阿德福韦酯替比夫定恩替卡韦替诺福韦酯15整理ppt干扰素治疗禁忌证治疗的绝对禁忌证治疗的相对禁忌证妊娠或短期内有妊娠计划精神病史(具有精神分裂症或严重抑郁症等病史)未能控制的癫痫失代偿期肝硬化未控制的自身免疫性疾病

伴有严重感染视网膜疾病心力衰竭和慢性阻塞性肺部等基础疾病甲状腺疾病既往抑郁症史未控制的糖尿病高血压治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L和（或）血小板计数<50×109/L

16整理ppt干扰素不良反应及处理不良反应症状处理流感征候群发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等可在睡前注射干扰素-α，或同时服用解热镇痛药一过性外周血细胞减少中性粒细胞计数≤0.75×109/L和(或)血小板<50×109/L中性粒细胞计数≤0.5×109/L和(或)血小板<25×109/L中性粒细胞计数明显降低者干扰素-α减量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量停药可用粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

精神异常

可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状

治疗前应评估患者精神状况治疗过程中密切观察症状严重者，及时停药必要时会同神经精神科医师进一步诊治自身抗体疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等多数患者无明显临床表现，临床症状严重者应停药。其它

肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎停药17整理ppt干扰素-α抗病毒疗效的预测因素治疗前的预测因素

e抗原阳性的慢性乙型肝炎：

HBVDNA<2x108IU/mL高ALT水平基因型为A或B型基线低乙肝表面抗原水平肝组织炎症坏死G2以上

e抗原阴性的慢性乙型肝炎：尚无有效的预测因素

治疗过程中的预测因素

e抗原阳性的慢性乙型肝炎：治疗24周乙肝表面抗原和

HBVDNA的定量水平

e抗原阴性的慢性乙型肝炎：治疗24周乙肝表面抗原和

HBVDNA的定量水平18整理ppt组织学应答长期NA治疗改善肝脏组织学/肝硬化肝纤维化19整理ppt慢乙肝患者抗病毒治疗1年组织学终点的比较DienstagJL,etal.HEPATOLOGY2009.阳性阴性治疗48-52周治疗72周HAI改善2分以上%阿德福韦酯聚乙二醇化干扰素拉米夫定替比夫定恩替卡韦替诺福韦酯阿德福韦酯聚乙二醇化干扰素拉米夫定替比夫定恩替卡韦替诺福韦酯20整理ppt恩替卡韦长期治疗CHB获得组织学改善

（中位时间：5.6年,n=57）ChangTT,etal.HEPATOLOGY,2010.Knodell炎症坏死评分Ishak纤维化评分病例数病例数基线48周长期基线48周长期21整理ppt替诺福韦酯治疗5年的组织学结果

第5年，348/641(54%)名患者进行组织学检查Knodell炎症评分Ishak纤维化评分MaraellinP,etal.Lancet2012.基线1年5年基线1年5年患者%患者%22整理ppt临床终点抗病毒治疗改善CHB肝硬化患者的临床结局组织学临床表现分期血流动力学(肝静脉压力梯度,mmHg)生化无肝硬化纤维蛋白形成血管形成代偿期（无静脉曲张）1期瘢痕和X-连接2期代偿期（有静脉曲张）充满瘢痕和小结节（无细胞）失代偿期（腹水、静脉曲张出血、肝性脑病）3和4期不能溶解的瘢痕F4(肝硬化)23整理pptHosakaT,etal.Hepatology2013.恩替卡韦治疗5年肝细胞癌的发生率肝硬化对照组拉米夫定恩替卡韦拉米夫定恩替卡韦对照组治疗时间（年）HCC累及发生率（%）24整理pptWongGL,etal.Hepatology,

2013,

58:1537-47.肝脏相关死亡累积发生率P<0.001ETV组对照组Follow-upduration(months)0.300.250.200.150.100.050.0001224364860所有病因的累积死亡率P<0.001ETVContro;Follow-upduration(months)0.300.250.200.150.100.050.0001224364860抗乙肝病毒治疗可降低代偿期肝硬化的病死率control

肝脏相关的累积死亡率肝硬化患者肝脏相关的累积死亡率肝硬化患者所有原因的累积死亡率随访时间（月）随访时间（月）25整理ppt抗病毒治疗推荐意见—HBeAg阳性慢性乙型肝炎推荐意见5：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或聚乙二醇化干扰素（A1）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定者,如果治疗24周后HBVDNA>300拷贝/ml，改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗。对于已经开始服用阿德福韦酯的患者，如果治疗24周后HBVDNA较基线下降<2log10国际单位/ml，改用恩替卡韦或替诺福韦酯（A1）。26整理ppt抗病毒治疗推荐意见—HBeAg阴性慢性乙型肝炎推荐意见8：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或聚乙二醇化干扰素（A1）。对于已经开始服用拉米夫定或替比夫定的患者，如果治疗24周后病毒定量>300拷贝/ml，改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗。对于已经开始服用阿德福韦酯的患者：如果治疗24周后病毒定量较基线下降<2log10国际单位/ml，改用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗（A1）。27整理ppt抗病毒治疗推荐意见—

代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化推荐意见11：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦或替诺福韦酯（A1）。干扰素有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用（A1）28整理ppt耐药如何处理？29整理ppt核苷（酸）类似物耐药的预防和处理严格评估患者是否需要抗病毒治疗：

对于肝脏病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别<30岁，不宜开始抗病毒治疗核苷（酸）类似物的选择：初治时优先推荐恩替卡韦或替诺福韦酯治疗中定期检测HBVDNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破一旦发生病毒学突破，应进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗。30整理ppt交叉耐药类型A181V/TM250VL180MT184G/SS202IN236TM204V/ILVD*ADV/TDFETVLdTI169TLocarniniS.HepatolInt2008..拉米夫定替比夫定恩替卡韦阿德福韦酯/替诺福韦酯31整理ppt耐药挽救治疗推荐药物种类推荐药物拉米夫定或替比夫定或恩替卡韦耐药

换用替诺福韦酯

，或加用阿德福韦酯阿德福韦酯耐药，之前未使用拉米夫定

换用恩替卡韦，或替诺福韦酯治疗拉米夫定/替比夫定耐药，又对阿德福韦酯耐药换用替诺福韦酯，或恩替卡韦+阿德福韦酯发生多药耐药（A181T+N236T+M204V）

恩替卡韦联合替诺福韦酯，或恩替卡韦+阿德福韦酯32整理ppt何时停药？－疗程33整理ppt治疗终点HBeAg

下降HBVDNA抑制

HBeAg血清学转换

HBsAg消失表面抗体阳性治愈?!

理想终点

满意终点基本终点EASL.JHepatol2012肝硬化

肝癌

生存

生活质量

组织学改善34整理ppt三大治疗终点基本的终点理想的终点满意的终点35整理ppt抗病毒治疗推荐意见—HBeAg阳性慢性乙型肝炎推荐意见6：核苷(酸)类药物总疗程至少4年，在达到HBVDNA

低于检测下限、ALT复常、HBeAg

血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）推荐意见7：干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α：推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg仍>20,000

国际单位/ml，建议停止治疗（B1）36整理ppt抗病毒治疗推荐意见—HBeAg阴性慢性乙型肝炎推荐意见9：核苷(酸)类药物：建议治疗达到HBsAg

消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）推荐意见10：干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α的推荐疗程1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降<2Log，建议停用干扰素-α,改用核苷(酸)类药物治疗（B1）37整理ppt指南推荐意见的证据等级和推荐等级证据级别

详细说明A高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B中等质量进一步研究有可能对该疗效评估结果的信心产生重要影响C低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级

详细说明1强推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；

2弱推荐证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐38整理ppt特殊人群慢性乙肝患者管理39整理ppt抗病毒治疗无应答及应答不佳经过规范的普通干扰素-

或聚乙二醇干扰素-

治疗无应答的患者，可选用核苷（酸）类药物再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的核苷（酸）类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:1941-604040整理ppt应用化疗和免疫抑制剂治疗所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查乙肝表面抗原、乙肝核心抗体和HBVDNA在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择恩替卡韦或替诺福韦。乙肝表面抗原阴性、乙肝核心抗体阳性患者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:1941-604141整理ppt何谓乙肝再活动?·已知非活动性乙肝表面抗原携带者或“治愈”患者重新出现活动性肝小叶炎症·特征性症状﹡HBVDNA突然再现或增加﹡常伴随肝病活动，严重程度可能足以造成肝衰竭及死亡﹡可以自然发生，也可与源于免疫抑制LokAS,etal.Hepatology.2009:661-662.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008:1315-1341.HoofnagleJH.Hepatology.2009:S156-S165.4242整理ppt化疗有关的乙肝再活动·可以发生于化疗过程中或化疗结束后·如无HBV预防性治疗，85%乙肝表面抗原阳性非何杰金淋巴瘤患者将发生乙肝再活动30%-50%含激素化疗患者死因与乙肝有关·合适预防性抗病毒治疗明显降低化疗相关性乙肝再活动风险LoombaR,etal.AnnInternMed.2008:519-528.EvensA,etal.AnnOncol.2011:1170-1180.4343整理ppt14慢性乙肝再活动的危险疾病骨髓移植

器官移植

白血病

淋巴瘤

骨髓瘤

实体瘤HIV自身免疫性疾病炎症性肠病风险降低Alvarez-SuárezB,etal.RevEspEnfermDig.2010:542-552.LauGK.BoneMarrowTransplant.1997:795-799.RocheB.LiverInt.2011(Suppl1):104-110.HwangJP,etal.AASLD2011.Abstract172.

4444整理pptRocheB,SamuelD.LiverInt.2011(S1):104-110.HBsAg+检查

HBVDNA开始治疗:拉米夫定、替比夫定：HBVDNA<2000IU/mL;

恩替卡韦或替诺福韦：

HBVDNA>2000IU/mL随访ALT,

HBVDNA化疗停止后继续治疗6-12月HBsAg-

抗-HBc+

抗-HBs-抗-HBs+HBVDNA+开始抗病毒治疗乙肝疫苗

抗-HBs-不必抗病毒治疗检查

HBVDNAHBVDNA-完成乙肝疫苗接种程序HBsAg-

抗-HBc+

抗-HBs+检查ALTALT正常:不必处理ALT升高HBVDNA+HBVDNA-开始抗病毒治疗评估非乙肝病因肝功能异常HBsAg-

抗-HBc-

抗-HBs-乙肝疫苗接受化疗、免疫抑制治疗的HBV患者处理4545整理ppt单纯乙肝核心抗体阳性者·乙肝再活动风险﹡肝硬化患者考虑预防性治疗﹡有下列情况考虑预防性治疗·利妥昔单抗（Rituximab）·骨髓移植或干细胞移植Manzano-AlonsoML,etal.WorldJGastroenterol.2011:1531-1537.4646整理pptHBsAg-利妥昔单抗（美罗华）致HBV再激活·弥漫大B淋巴瘤·HBsAg-、HBcAb+用

CHOP

或

CHOP-R方案HBsAg血清学逆转HBV相关死亡YeoW,etal.JClinOncol.2009:605-611.利妥昔单抗与抗-HBc+患者发生HBV再激活及不良预后密切相关40302010024005Anti-HBc+,HBsAg-

患者(%)CHOP(n=25)CHOP-R(n=21)4747整理ppt单中心研究抗HBc+使用利妥昔单抗(n=62)基线HBVDNA(<10IU/ml)既往无治疗

无慢性肝病史24.2%患者9个月内HBV再激活其中86.7%

发生在6个月内基线HBsAb滴度与HBV再激活相关SetoWK,etal.AASLD2013.Abstract34.HBV再激活无HBV再激活患者(%)1007550250P=0.015HBsAb滴度

毫国际单位/ml≥300

100-<300

10-<100

<10乙肝表面抗体与利妥昔单抗治疗HBV再激活使用利妥昔单抗发生HBV再激活与抗HBs滴度密切相关4848整理pptHBV再激活预防性治疗药物及疗程·拉米夫定或替比夫定：

预期疗程1年内且基线血清HBVDNA不可测·替诺福韦或恩替卡韦：预期疗程较长者

·基线HBVDNA<2000

国际单位/ml患者化疗或免疫抑制停药后需继续用药半年·基线HBVDNA>2000国际单位/ml患者化疗或免疫抑制停药后需持续用药至正常免疫人群治疗终点LokAS,etal.Hepatology.2009:661-662.4949整理ppt·HBV合并HIV感染者：若CD4+T淋巴细胞≤500/微升时，无论CHB处于何种阶段，均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗（ART），优先选用含有替诺福韦加拉米夫定（A1）。·HBsAg阳性或HBVDNA阳性的肝功能衰竭患者：应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择恩替卡韦或替诺福韦（A1）。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:941-6050其他特殊人群50整理ppt·肝移植患者：﹡HBVDNA不可测的HBV再感染低风险患者，可在移植前予恩替卡韦或替诺福韦治疗，术后无需使用乙肝免疫球蛋白（B1）﹡移植肝HBV再感染高风险患者，移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量乙肝免疫球蛋白，其中选择恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量乙肝免疫球蛋白能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发（A1）慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:1941-605151整理ppt·肝细胞癌(HCC)患者

HBVDNA阳性的肝细胞癌(HCC)患者：应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗（A1）。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:1941-605252整理ppt术前恩替卡韦治疗

显著改善HBV相关HCC患者肝功能JinYJ,etal.JGastroenterolHepatol.2011;26:1380-1388.韩国研究，231例恩替卡韦治疗的核苷初治CHB患者，其中71例在接受恩替卡韦治疗时为HCC患者恩替卡韦治疗1年后，肝硬化及HCC患者的平均基线MELD评分从7.2分降至5.6分（P<0.001）基线治疗48周MELD评分5353整理ppt核苷酸类似物治疗降低HBV相关HCC术后复发率WongJSW,etal.AlimentPharmacolTher.2011:1104–1112.抗病毒不治疗研究抗病毒治疗未治疗权重比值比，95%Cl比值比，95%Cl复发复发病例总数病例总数Meta分析涉及551例HBV相关HCC接受根治术的患者，其中抗病毒治疗组204例，未治疗347例结果显示：抗病毒治疗组HCC复发率低于未治疗组（55%vs58%，P=0.04），复发风险降低41%41%5454整理ppt核苷酸类似物治疗降低HBV