大学医学论文 他汀类药物的研究进展

#他汀类药物的研究进展学生姓名班级专业名称系部名称指导教师提交日期答辩日期河北化工医药职业技术学院目录摘要………………………1第一章绪论……………2第二章心脑血管与高脂血症疾病概述………………2TOC\o"1-5"\h\z§2.1心脑血管疾病临床表现………………3§2.2心血管疾病…………………3§2.3脑血管疾病…………3§2.4高脂血症疾病…………3第三章他汀类药物概述………………4§3.1发展历史………………4§3.2简介……………4§3.3药理作用………4§3.4常用的4种他汀类药物及其作用…5§3.5不良反应6第四章调查分析………8§4.1他汀类药物在医院药房的销售情况…………8§4.2药房中他汀类药物主要的适用人群以及病患对其认知程…9第五章结语…………………11参考文献……………………11致谢……………12他汀类药物的研究进展摘要我们生活方式的改变，生活节奏的不断加快以及饮食方面的不注意。导致冠心病和脑卒中已成为了威胁我们健康的主要疾病。肥胖、高血压、高脂血、糖尿病和吸烟都是直接导致动脉粥样硬化引起心、脑血管疾病的元凶。目前能有效降低因肥胖、高血压、高脂血、糖尿病和吸烟而引起的胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇等疾病的药物，俗称他汀类药物。现在市场上出售的他汀类药物除血脂康（洛伐他汀）外，多为进口如舒降之（辛伐他汀）、来适可（氟伐他汀）、力必妥（阿托伐他汀）它们的调脂作用主要通过减少胆固醇合成、增加低密度脂蛋白胆固醇受体使胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇降低。在医院实习期间我做了为期一周的调查，并对调查结果进行了分析。通过对他汀类药物的研究，希望能够让人们认识并了解它，为自己的健康打下更好的基础。关键词：他汀类药物高脂血心血管疾病调查分析第一章绪论心血管系统是维持人体生命活力的根本，当心血管系统出现问题，牵一发而动全身，人体各种器官功能将受到严重影响，健康不复。因此，关注自身及家人的心血管健康是非常必要的，防范于未然，是日常保健所遵循的原则。他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100,从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。也汀药物是一类强有效的调脂药物，尤其是降低体内低密度脂蛋白胆固醇的水平，在动脉粥样硬化性心血管疾病的防治中具有不可替代的作用。近年来研究发现，他汀类药物还具有众多非降脂的药理效果，这使得他汀类药物的应用更加受到关注。现在我们医院药房的他汀类药物主要是以辛伐他丁和阿托伐他丁钙片为主。患者也是以此为主进行治疗。本次将对他汀类药物做进一步的研究。第二章心脑血管与高脂血症疾病概述§2.1心脑血管疾病临床表现所谓心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病。是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。§2.2心血管疾病如冠心病的症状（包括心绞痛、心肌梗塞）：可见胸闷、心悸不宁、心慌气短；心率不齐；胸痛、胸骨后或心前区疼痛；气紧、晕厥、虚弱、嗳气；胸部刺痛、固定不移、入夜更甚；舌质紫暗、脉沉弦为主症的冠心病心绞痛、冠状动脉供血不足；上腹痛、恶心、呕吐；左后背痛、左手臂痛。（一）先天性心血管病（先心病）：为心脏大血管在胎儿期中发育异常所致。动脉粥样硬化：常积累主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉、周围动脉等。风湿性心脏病原发性高血压：显著而持久的动脉血压增高可影响心脏。肺源性心脏病（肺心病）：为肺、肺血管或胸腔疾病引起肺循环阻力增高而导致的心脏病。感染性心脏病：为病毒、细菌、真菌、寄生虫等感染侵犯心脏而导致的心脏病。内分泌性心脏病：如甲状腺功能亢进性、甲状腺功能减退性心脏病。血液性心脏病：如贫血性心脏病。营养代谢性心脏病：如维生素B1缺乏性心脏病。心脏神经症：为植物神经功能失调引起的心血管功能紊乱。其他因素引起的心脏病。§2.3脑血管疾病如缺血性脑中风的症状（包括脑血栓、脑栓塞等）：可有偏瘫、偏身感觉障碍、偏盲、失语。或者交叉性瘫痪、交叉性感觉障碍、外眼肌麻痹、眼球震颤、吞咽困难、共济失调、眩晕等。或肢体无力、麻木，面部、上下肢感觉障碍；单侧肢体运动不灵活；语言障碍，说话不利索；记忆力下降；看物体突然不清楚；或眼球转动不灵活；小便失禁；平衡能力失调，站立不稳；意识障碍；头痛或者恶心呕吐；头晕、耳鸣。§2.4高脂血症疾病由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常称为高脂血症，脂质不溶或微溶于水必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，因此，高脂血症常为高脂蛋白血症，表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症。高脂血症的临床表现主要包括两大方面：(1)脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤;(2)脂质在血管内皮沉积所引起的动脉粥样硬化，产生冠心病和周围血管病等。第三章他汀类药物概述§3.1发展历史1976年从霉菌培养液中提取得到第一个他汀类药物美伐他汀但未用于临床。1979年卡尔•霍夫曼和他的同事从土曲霉中分离出洛伐他汀，洛伐他汀是1987年由美国默克公司上市的第一个他汀类调血脂药物。普伐他汀由日本三共株式会社研究成功后于1989年率先在日本上市，该产品至今在他汀市场上经久不衰。辛伐他汀由美国默克公司开发是以洛伐他汀为原料半合成而成1991年12月获美国FDA批准。氟伐他汀为第二代调血脂产品，由瑞士山道士公司开发1993年12月通过美国FDA批准。托伐他汀为第三代他汀类新药由美国辉瑞公司研发，于1997年率先在英、美上市。此外还有英国阿斯利康公司研发的罗苏伐他日本日产化学公司和兴和株式会社研发的匹伐他汀。§3.2简介他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100,从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。§3.3药理作用作用于心脑血管系统，一项长达5.5年的针对他汀类药物的临床疗效试验(超过30800病例)统计表明,作为一级或二级预防冠心病类药物,其可使冠心病的发病率降低25%〜60%,全病因死亡的危险性降低约30%。此外，还有显著降低心绞痛和脑血管意外发生的危险性,并可大大减少冠状动脉架桥、移植和血管造影的必要性。这种对心脑血管的独特防治和保护作用,主要体现在减少纤维蛋白原水平和黏度;增强移植后的免疫耐受;减少血管平滑肌细胞对LDL的摄取和聚集;增加游离胆固醇;减少巨噬细胞内的胆固醇酯浓度;抑制组织因子的释放，及活化内皮细胞内的一氧化氮合酶(N0S)、增加NO而扩张血管和减少栓塞,表现为改善内皮功能,抗血小板聚集、抑制血栓形成,减轻或消除炎症反应及稳定动脉硬化斑块,甚至可以使斑块变小。那些无论有无冠心病或有无高胆固醇症的病人,他汀类药物可使冠状动脉事件的相对危险性减少30%【1】。调脂作用，HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，他汀类药物通过对其抑制作用,使胆固醇的合成减少,血浆和组织细胞内胆固醇浓度均降低,促进浓度依赖的LDL受体活性提高，加速LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL转化成LDL减少，从而进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。故他汀类药物能显著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30%〜40%,LDL-C下降35%〜45%【2】。§3.4常用的4种他汀类药物及其作用洛伐他汀,洛伐他汀自从1987年临床应用以来,即第一个上市使用的HMG-CoA还原酶抑制药，也是迄今为止临床研究时间最长，获得资料最多，效果最确定的他汀类药物。洛伐他汀通过抑制甲羟戊酸的合成使内源性胆固醇合成减少,使肝细胞表面LDL受体增加,加速肝脏对LDL的摄取和降解，从而使LDL下降,并降低血浆总胆固醇(TC)、LDL及VLDL的水平、降低甘油三酯(TG)、增加HDL水平。使TC/HDL-C及LDL-C/HDL-C比值下降。目前主要用于治疗高胆固醇血症和混合型高血脂症，并用于冠心病一级和二级预防。用药期间需监测肝功能。避免与免疫抑制药、叶酸衍生物、烟酸、红霉素等合用，会增加肌病发生的危险【3】。辛伐他汀，辛伐他汀是从土曲霉素降解产物中半合成的他汀类药物，为洛伐他汀的羟基化产物，由于羟基的存在,使其与HMG-CoA还原酶的亲和力增高，因此，降脂作用较洛伐他汀强。能显著降低血清TC与LDL-C,中度降低血清TG,不同程度升高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。与同类的HMG-CoA还原酶抑制药相比，降脂强度依次为辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀。具有降脂明显、安全、副作用少等优点,目前是治疗高血脂症的首选药物之一。辛伐他汀还可降低单纯性高甘油三酶血症，目前主要用于高血脂症。禁与米贝地尔合用【3】。氟伐他汀，氟伐他汀是一种结构独特的完全人工合成的亲水性的HMG-CoA还原酶抑制药，其结构与洛伐他汀等土曲霉素代谢产物或其衍化物有着明显不同。与普伐他汀类似，能同时阻断HMG-CoA的底物和产物，最终使TC水平和TDL-C水平下降。它不但有明显的降脂作用外，还有许多有效性的作用，在调脂的同时能抑制血小板聚集和改善胰岛素抵抗氟伐他汀和烟酸联合用药特别适于难治性高胆固醇血症，原因之一在于两药有不同且互补的作用机制。能降低TC和使LDL-C/HDL-C下降，同时也使TC降低,HDL-C轻度升高。与免疫抑制药、烟酸和红霉素合用发现耐受性无影响，但发生肌病的危险性可能增加【3】。阿托伐他汀，阿托伐他汀是人工合成的HMG-CoA还原酶抑制药，与以往的他汀类药物不同，主要成分是阿托伐他汀钙。在体内代谢产物对HMG-CoA的抑制作用与阿伐他汀相当。降脂作用与其他他汀药物相似且疗效不受年龄和性别的影响。能使血浆LDL-C、TC、VLD-C、TG水平下降,目前可能该药降脂效果较其他他汀类药物强,对比其他他汀类药物阿托伐汀能更有效降低非HDL-C的各种血脂水平，并不同程度的提高血浆HDL-C的水平【4】。阿托伐他汀比辛伐他汀降低胆固醇浓度作用更强,往往独用药治疗即可奏效。但慎用于易感横纹肌溶解人群。药物最大齐U量(mg/d)降低LDL(%)降低LDL(%)降低TG(%)升高HDL(%)洛伐他汀804034169辛伐他汀8047411812氟伐他汀402424108阿托伐他汀8050602964种他汀类药物降脂作用比较减少脑卒中的发生，他汀类药物不但可减少脑卒中的发生,还可以改善脑卒中病人的临床预后。最近的动物研究发现脑卒中后服用他汀类药物可以通过血管、神经和突触的再生诱导脑细胞重建、减少损伤范围。MISTICS研究提示他汀类药物对人类的大脑也有类似作用【6】。降低凝血活性，动脉粥样硬化血栓形成是由血小板及凝血系统参与的。高胆固醇血症、高凝状态与血小板活化有密切关系。高LDL水平可以增加血小板的活性和血栓素A2（TXA2）水平。他汀类药物可以降低TXA2水平和血小板活性,还可以增加前列环素-TXA2的拮抗剂的合成。他汀类药物降低动脉粥样硬化血栓形成是通过上调eNOS和NO水平实现的。他汀类药物可以使高胆固醇血症的患者凝血酶生成正常化,降低血小板的聚集【6】。§3.5不良反应他汀类药物相关性肌病（statinmyopathy）是他汀类药最易识别，同时也是最危险的不良反应。主要有：①肌病，较为常见，症状较轻，表现为肌肉组织疼痛或无力，无肌酸激酶（CK）升高。②肌炎，有症状同时伴有CK增高（低于正常值10倍）。③横纹肌溶解，严重时发生，有症状伴有CK显著增高（高于正常值10倍），出现尿色变深及肌红蛋白尿，症状危重。严重情况下可以导致肾衰竭甚至死亡。欧美人群他汀肌损害发生率为0.5%〜34%,而亚洲人群高达50%其中以轻度肌损害更为常见⑺。几乎所有的他汀类药物都能引起肌病，通常发生在用药后（8〜25）周，不同品种之间存在差别。西立伐他汀诱发肌病为其它他汀类药物的（16〜18）倍，因曾经导致美国及欧洲部分地区52例患者死亡，于2001年退出医药市场。有研究表明，单用洛伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀治疗时的横纹肌溶解症发生率高于单用普伐他汀或氟伐他汀。老年人（尤其是〉80岁）发生他汀类药物相关性肌病的风险显著增高，在＞65岁的住院患者中，发生横纹肌溶解症的风险为病情相似的年轻患者的5倍。横纹肌溶解症是他汀类药物罕见的严重不良反应，机制目前尚不明确，可能与药物代谢受到抑制，导致血药浓度升高抑制辅酶Q10的生物合成有关⑻。过敏反应，有少数患者服用他汀类药物后出现面部浮肿，面部、躯干、下肢等多个部位的全身水肿，颜面到手足出现充血性皮疹，以及小米粒大小相互不融合的丘疹和伴痛痒的斑丘疹等过敏症状【9】。出血性卒中，屡有报道他汀调脂治疗会增加出血性卒中发生的案例。虽然循证医学证据尚不明确，但有关研究提示，他汀类药物降低心脑血管事件的同时还可增加出血性卒中的发生率，尤其多见于脑出血病史阳性、高血压史阳性和高龄男性患者【10】。第四章调查分析§4.1他汀类药物在医院药房的销售情况目前我们医院药房所销售的他汀类药物主要有洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀。其中辛伐他汀销量最好,有辛伐他汀片和辛伐他汀滴丸，其中以辛伐他汀片销量做好。其次还有阿托伐他汀，以阿托伐他汀钙片为主。§4.2药房中他汀类药物主要的适用人群以及病患对其认知程度主要适用于高胆固醇血症、低密度脂蛋白胆固醇升高、高密度脂蛋白胆固醇下降的血脂异常人群，对轻、中度高甘油三脂血症的人群也有一定的疗效。此外，这类药物还具有稳定内皮细胞功能、抗炎、抗血栓和稳定动脉粥样硬化斑块的调脂以外的作用。以下是我对30位患者做的调查分析a您周围的人患有心血管或高脂血症疾病吗？A.本人9B.家人（以长辈为主）14C.不清楚7从表格中可以看出此类疾病大多数发生在年龄较大的人之间，主要原因为年龄的增加以及生活不规律的生活长期导致。b以下治疗心血管疾病的药物中，你通常选择哪些药物？（多选）卡托普利、贝那普利等8硝苯地平、尼群地平、尼莫地平等5沙坦类3其他2从表格中可以看出选择他汀类药物的患者占据大多数，可见人们对于他汀类药物是非常认可的。他汀类药物药物也是作为治疗心血管疾病中最常用的药物之一。c您认为他汀类药物都有以下哪些作用？降血脂抗心律失常抗动脉粥样硬化治疗冠心病作用改善血液循环，1223211从表格中可以看出人们对于他汀类药物还是有一定认识的，这也有利于患者更好的进行治疗，及时预防和防止此类疾病。第五章结语通过调查可以看出现在人们对他汀类药物还是有一定的认识，但是还不够彻底，还需要去更详细的了解，为了自己和家人朋友的健康。随着人们生活水平的普遍提高,对高蛋白、高胆固醇及高糖食品的摄取逐渐增多。心血管疾病、高脂血症群体正在急剧增加,因此,对降脂药物的认识和研究也就显得越来越重要。希望我的分析可以给患病人群带来更多的建议。参考文献[1]胡可振，王风华.他汀类药物的药理及临床进展[J].中国医院药学杂志,2001,21(2):10.⑵董祝斌,张学农•他汀类药物的研究进展[J].中国新医药,2003,2(10):48.⑶郑晓辉，黄可青,余白容，胡建华，他汀类药物治疗高血脂的研究进展[A].中国误诊学杂志,2008-06(17)[4]叶平•强化降脂他汀引领风潮2006年降脂治疗回顾与展望[N].中国医学论坛报,2007-01-18(8).⑸陈红•他汀类药物和脑卒中防治[J].中国处方药,2005,39(6):70.⑹田婷•他汀类药物降