胰性脑病的临床特点

胰性脑病的临床特点

胰腺脑病（pe）通常发生在急性胰腺（ap）的治疗期内，也可能发生在小型胰腺或慢性胰腺的急性发作过程中。1923年Lowell首次报道AP患者出现精神状态异常。1941年Rothennich等报道8例胰腺炎患者并发意识模糊,定向力障碍,激动伴妄想、幻觉等脑神经症状,并首次将此称之为PE,亦称酶性脑病。PE在重症急性胰腺炎(severeacutepancreatitis,SAP)并不少见,且一旦发生,病死率高,目前随着病例的累积,人们对PE的认识逐步加深,临床治疗也趋于规范。1保护主义地区pe的发病状况AP的PE发生率较低,病死率却很高。据报道,PE在AP中的发病率一般为10%~35%,病死率为10.0%~66.7%。PE的发病年龄趋向中、老年。PE在重症急性胰腺炎SAP中的发病率远高于轻症急性胰腺炎(mildacutepancreatitis,MAP),是SAP的危险并发症之一。并发PE的患者主要死于休克、多器官功能障碍综合征、肾衰竭及酮症酸中毒等。2疾病机制2.1脂解磷对pes-b配比的影响胰酶在PE发病机制中的作用被广泛认同,AP并发PE是由于大量胰酶,包括胰蛋白酶、弹力纤维酶、磷脂酶A2(phospholipaseA2,PLA2)、血管舒张素以及激肽等入血,引起神经细胞中毒、水肿、代谢障碍以及静脉淤血、小出血灶、脑软化等,从而引发形式多样的精神神经症状。近年研究发现,PLA2在PE的发生中可能具有重要意义。PLA2是一类特异性水解甘油磷脂第2位烷烃的脂解酶,广泛分布于人体多种细胞,据其来源不同,可分为两种:胰性PLA2(pancreaticphaspholipaseA2,PPLA2)和膜耦联性PLA2(membranousphaspholipaseA2,MPLA2)。PPLA2主要通过改变吞噬细胞功能参与炎性疾病的病理进程。此酶被胰蛋白酶及胆酸激活后,可将胰液中的卵磷脂与脑磷脂转变成溶血卵磷脂与溶血脑磷脂,二者具有高度细胞毒性,能破坏细胞的磷脂层,并可透过血脑屏障进入脑循环,引起脑组织出血、脑软化及破坏中枢神经系统白质的髓鞘结构引发脱髓鞘,是引起PE的主要物质。MPLA2在正常生理条件下参与细胞新陈代谢调节,包括细胞膜磷脂转换、细胞毒性作用以及刺激耦联作用,维持生理性细胞内外信号传递及内环境稳定。病理条件下MPLA2激活及过度分泌,影响膜的结构及功能,并产生一系列炎性介质参与炎症病理过程,影响血管通透性,促进炎性细胞的渗出和趋化,对各主要脏器功能造成损伤,导致多器官功能障碍综合征发生。2.2并发症的发生脑血液供应非常丰富、代谢极为旺盛,流经脑组织的血液750~1000mL/min,占每分心排血量的20%,所以脑细胞容易受水、电解质和渗透压等变化的影响。AP时常合并血液钠、钾、钙、镁等电解质的降低,导致脑细胞代谢障碍及脑水肿,产生颅内高压、脑膜刺激征等表现。Kihara等认为,PLA2在SAP的肺损伤中发挥重要的作用。SAP患者血液中PLA2可破坏肺泡表面活性物质,使肺泡塌陷,降低肺的顺应性,增加呼吸道阻力,导致肺脏通气和血流比值发生变化,引起低氧血症;PLA2还可激活血小板活化因子,而后者可使肺的小血管通透性增加,引发肺水肿而致低氧血症。Puneet等认为,AP发病时炎性细胞因子在患者呼吸道中的损害作用,可导致低氧血症;另外,AP时的急性肺损伤亦可导致低氧血症。低氧血症会引发脑组织代谢紊乱,低钠血症患者可产生脑水肿,重者脑疝甚至死亡。当低钠血症合并低氧血症时,病情则更凶险,合并有低氧血症的患者在不同程度上遗留永久性脑损害或死亡,且纠正低钠血症剂量过大、速度过快反而会使患者出现脑组织脱髓鞘,产生脑损害。2.3病原毒素对脑水肿的影响SAP常合并严重细菌感染,而长期大量应用广谱抗生素、肠道功能障碍、肝功能受损和长期深静脉营养等因素使患者十分容易感染真菌。病原体毒素可直接作用于脑细胞,破坏线粒体,使三磷酸腺苷合成减少,脑细胞代谢障碍,发生细胞性脑水肿;也可通过激活补体系统、激肽系统、凝血及纤溶系统、前列腺素系统等,产生各种血管活性物质,发生感染性休克,继发多器官功能障碍综合征。中枢神经系统真菌感染会出现精神异常甚至昏迷,Filley等报道抗真菌药物两性霉素B的长期大量使用也可引起脑白质髓鞘的破坏。2.4维生素a、c、e的添加量对期患者神经功能障碍的影响在AP发病过程中,由于患者长期禁食,消化、吸收功能障碍,得不到足够的营养补充,导致多种维生素缺乏,最终影响脑细胞代谢。由维生素B1缺乏引起的神经功能障碍称为Wernicke脑病,出现丘脑背核和乳头体损害,使一部分认知功能丧失。维生素B1是硫胺素焦磷酸盐的前体,而焦磷酸盐是三羧酸循环中丙酮酸和α2酮戊二酸的重要辅酶,维生素B1缺乏时转酮基酶活性下降,丙酮酸不能进入三羧酸循环,大量丙酮酸潴留在体内经肾代谢,从而影响机体能量代谢。Onishi等报道,早期静脉补充维生素可以缓解脑病的症状和减轻脑组织损害。Ding等报道,补充维生素可治愈PE。2.5组织液及蛋白质AP时,机体处于高分解状态。SAP时,大量组织液及蛋白质渗入腹腔。治疗时只补给晶体液,可导致低蛋白血症、血浆胶体渗透压下降,诱发或加重脑水肿,影响脑组织微循环。2.6经皮红蛋白、肌酸、肾功能不全时对脑损伤的影响酗酒及乙醇中毒,胰腺坏死,手术创伤,大量肌红蛋白、肌酸、肌酐等毒性物质吸收进入脑组织,胰岛功能障碍和肾功能不全时致血糖浓度进行性升高,出现高渗性昏迷等等,都会加重脑损伤。3临床特点3.1精神障碍持续时间PE有两个发病高峰,早期常在胰腺急性炎症1周左右起病;在AP趋于恢复期时(2周后)出现,则被定义为迟发性胰性脑病(delayedpancreaticencephalopathy,DPE)。PE多出现在急性反应期,极少数发生在疾病恢复期,持续1d至数周。有胰腺炎反复复发者更易并发PE。临床表现呈多样性,精神神经症状呈一过性精神错乱、意识障碍和神经衰弱样综合征。以烦躁、谵妄、精神异常和定向力障碍最为常见,可出现意识迟钝、兴奋、抽搐、浅昏迷甚至昏迷。精神障碍持续时间与胰腺炎病情严重程度呈正相关。神经系统检查可有脑膜刺激征、颅内压增高以及脑脊髓病综合征,如颈项强直、Kernig征阳性、角膜反射迟钝、水平性眼球震颤、耳聋、吞咽困难、运动性或感觉性失语、面瘫、痉挛性瘫痪、四肢强直、肌肉疼痛、腱反射亢进或消失、腹壁反射消失、锥体束征和局灶性神经损害等。有时可有去皮质状态、共济失调、癫痫样发作和复视等。伴有眼球震颤者,可能预示脑病为不可逆性,预后不佳。Ruggieri等报道1例胆源性胰腺炎伴PE患者,出现发音和构音困难、眼球震颤、视力受损、运动失调等症状,经治疗后好转,仅遗留轻度运动失调及右侧肢体麻痹。以后随访7年,胰腺炎伴PE反复发作5次,每次均有不同程度神经精神症状的出现和加重,随着胰腺炎的恢复逐渐好转。戎兰等收集了353例PE患者,发现发病最短时间为SAP起病后6h,最晚为起病后3个月。存活者脑病持续时间多为1周,最短3d恢复,也有报道PE者3年后仍存在不同程度的共济失调后遗症。3.2脑电图检查及影像学检查血生化指标多无异常或缺乏特异性,血淀粉酶升高或正常,DPE者血淀粉酶常正常。脑脊液检查可见少量淋巴细胞,蛋白正常或轻度升高,糖及氯化物正常。脑脊液测压和常规检查多正常。血清髓鞘碱性蛋白(myelinbasicprotein,MBP)是神经组织独有的蛋白质,它是构成髓鞘的主要成分之一,国内刘训良等测量SAP患者血清中MBP含量明显高于正常对照组,伴PE者MBP值明显高于无PE者,提示血清MBP含量测定可能是一种判断有无脑损害及其严重程度较简便的生化指标。脑电图检查,主要异常表现有广泛性慢波、同步性θ波以及δ波暴发等,但非特异性,痊愈后恢复正常。影像学检查:头颅CT和磁共振成像检查可发现脑组织灶性坏死和多发性软化灶、脑梗死灶、小灶性出血、脑膜有强化表现及脱髓鞘改变等,但均无特异性。磁共振成像的诊断价值较CT大。磁共振波谱已广泛应用于活体脑代谢的研究,是目前惟一可用来连续观察活体细胞代谢变化的非创伤技术,钱祝银等运用磁共振波谱连续观察胰腺炎模型大鼠的大脑代谢情况,提示N-乙酰天冬氨酸出现明显变化,这为PE的进一步深入研究提供了可能,值得进一步观察。4神经电生理及影像学表现PE绝大多数为临床诊断,目前尚无统一的诊断标准、可靠的实验室及影像学检查指标,早期确诊较困难。郭佳等回顾分析255例SAP患者的临床资料,发现PE的发生是多因素作用的结果,急性呼吸窘迫综合征、高血糖的发生可能是其高危因素。张鸿彦等对近15年的文献进行了整合及回顾,认为具备以下2~3点者,可考虑诊断PE:①有AP病史(特别是SAP);②早期或恢复期出现中枢神经症状和体征,并排除其他因素所致异常;③血清MBP水平升高;④脑电图出现轻至中度广泛性慢波,同步性θ及δ波,中长程δ波阵发出现;脑部磁共振成像有类似多发性硬化等表现;脑部CT有脱髓鞘等表现。AP和神经精神症状是诊断PE的必要条件。在疾病的诊断过程中首先需与神经精神疾病鉴别,要注意低氧血症或急性呼吸窘迫综合征致脑缺氧所引起的精神症状;低血糖和高血糖导致的昏迷,高渗性或酮症酸中毒性昏迷;严重感染、败血症引起高热、头痛、谵妄、嗜睡等症状;炎性介质致大量液体渗出引起低血容量休克,脑循环障碍,表现为淡漠、嗜睡、反应迟钝等,因未及时提高胶体渗透压,液体渗透入脑组织,引起的脑水肿;以及转移性脑肿瘤、维生素缺乏等引起的脑部症状等。对胰腺炎表现不典型、AP恢复期及慢性复发性胰腺炎出现意识和精神障碍者,应考虑到PE的可能,以免误诊。近来已逐渐认识到在病程后期,甚至在恢复期亦会发生脑病症状,称为韦尼克脑病,韦尼克脑病多为乙醇依赖者,表现为眼肌麻痹、眼震、共济失调及意识障碍,经维生素B1治疗后快速恢复正常。SAP患者由于长期禁食和静脉营养不均衡,出现维生素B1的缺乏,国内有作者近几年用维生素B1治疗部分DPE,发现患者能快速恢复,因此亦将DPE称为韦尼克脑病。5预防感染及并发症由于PE确切发病机制仍不清楚,且临床多为散发病例,很难进行严格的双盲对照观察,因而尚无规范的治疗方案。钱祝银等回顾性分析326例SAP,其中22例发生PE,总结其治疗及预后,认为去除诱因和神经营养治疗是影响PE发生及预后的关键因素。目前对于PE,多数临床机构主要从两个方面预防其发生,控制其发展:①积极治疗胰腺炎;②营养脑细胞,改善脑代谢。首先是针对原发病进行治疗。胰腺炎是PE发生的基础,由于PE是重症胰腺炎病程中伴随出现的一组综合征,PE的预后,取决于胰腺炎的程度和转归,故处理原发病是治疗PE的关键。抑制胰腺分泌和阻断胰酶活性,纠正贫血、电解质紊乱、低蛋白血症,预防感染是治疗的重点。在全身炎性反应综合征期,严密观察病情发展,行动态APACHEⅡ评分,评估SAP的严重度,积极液体复苏,维护重要脏器功能。对出现急性呼吸窘迫综合征早期表现者,在面罩给氧不能改善症状时,应及时插管行呼吸机辅助呼吸;对出现少尿或无尿患者,根据血压、中心静脉压决定补液的总量及速度,加用呋塞米或多巴胺微泵维护肾脏功能,必要时行血液滤过;监测血糖,防止出现高血糖及高渗性昏迷,及时调整胰岛素用量。早期应用生长抑素(施他宁或善宁)抑制胰腺分泌,防止胰酶对周围组织的进一步破坏。使用抗生素防治感染。在循环稳定后实施全肠外营养,补充谷胺酰胺维持肠道黏膜完整,防止肠道细菌移位。肠道功能恢复后可过渡到肠内营养。加贝酯的应用可抑制PLA2的活性,减轻PLA2对脑组织的损伤,缓解神经精神症状。其次,给予神经营养治疗。具体措施包括应用甘露醇、甘油、地塞米松等药物降低颅内压;可给予冰帽、冬眠疗法等以减轻脑氧耗,保护脑细胞治疗。同时也可以给予中枢神经营养药物如脑活素、胞二磷脂胆碱、肌苷、辅酶A等促进中枢神经代谢,保护脑组织功能。精神症状严重者应给予对症治疗,如地西泮、氯丙嗪及其他抗精神病药物。另外,是否手术是SAP临床中不能回避的问题,目前认为除非并发严重的腹腔室隔综合征、急性梗阻性化脓性胆管炎或腹腔感染时,在全身炎性反应综合征期内不考虑手术治疗。原则上不推荐早期手术,P