药代动力学第9讲妊娠期及哺乳期药代动力学

妊娠期及哺乳期药代动力学简介妊娠期妇女胎儿哺乳期妇女新生儿2妊娠期用药著名的药害

1941年Gregg报道：妊娠期母亲感染风疹致患儿先天性白内障20世纪50年代发现：妊娠期用链霉素、抗甲状腺等药物致出生缺陷儿20世纪60年代发生：妊娠期用反应停(thalidomide)致海豹肢畸形（phocomelia）3“反应停”事件与“海豹肢”畸形4“反应停”事件始末1957年德国公司作为镇静催眠剂上市；“反应停”风靡欧洲各国和加拿大，联邦德国一个月卖出了一吨；美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请；负责审批该项申请的是刚到FDA工作的弗兰西斯·凯尔西；她发现，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但动物催眠效果不明显；凯尔西坚持要有更多的研究数据；梅里尔公司的不满；澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回；梅里尔公司也撤回了申请；研发“反应停”的德国公司被迫倒闭；肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。弗兰西斯·凯尔西5妊娠期用药著名的药害1972年澳大利亚报道：妊娠期用丙咪嗪致新生儿短肢畸形

20世纪80年代发现：妊娠期用丙戊酸钠引起新生儿神经管缺损、脊柱裂、硬脊膜突出及脑积水妊娠期用过己稀雌酚的母亲所生女孩在青春期易发生阴道透明细胞癌和腺癌。6GreatestChallenge

7产生毒性与给药量的基本关系胎儿死亡致畸形发育

延迟给药量发生频度机能低下母体毒性8妊娠用药需考虑的因素药物对母体的治疗作用、毒副反应对胎儿正常生长发育的潜在危害母体一胎儿间的药代动力学特点，药物的吸收、分布、胎盘转运、代谢和排泻过程存在的差异性由孕周、分娩、伴随疾病等因素造成的特殊性93.3FDA将药品安全性分类：A：在早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险(并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据)，可能对胎儿的伤害极小。

分类A等级的药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸，而成为X类药物。10B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应(较不育为轻)，但在早孕妇女中并不能肯定其副反应(并在中、晚期妊娠亦无危险的证据)

。分类B等级的药物亦不很多，日常用的抗生素均属此类。如所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B类药物。3.3FDA将药品安全性分类：11C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在孕妇研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。分类C等级的药物是较多的。这一类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切的结论。3.3FDA将药品安全性分类：12D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有害，对孕妇需肯定其有利，方予应用(如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效)。抗肿瘤药几乎都是D类药。

3.3FDA将药品安全性分类：13X：动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险，对人或对两者均有害，而且该药物对孕妇的应用，其危险明显地大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。在常用药物中此类药物并不多，但因致畸率高，或对胎儿危害很大，孕前期及孕期禁用。此中最为出名的是酞胺哌啶酮(反应停)；过去人们常用的性激素已烯雌酚，上个世纪的50年代初曾被用以治疗先兆流产，结果发现子代的女性在6～26岁间可以发生阴道腺病或阴道透明细胞癌，其后果是严重的，故属X类药。维生素A大剂量口服也可致畸，也是X类药物。3.3FDA将药品安全性分类：14妊娠期用药注意点：(1)妊娠期用药，尽可能选择A和B类药，避免多个药物处方。(2)不要只考虑到用药，应该把注意力集中到疾病上，因为疾病可以给母亲和胎儿带来更多的危险。(3)不是仅仅药物可以致畸，还要注意到其他的各种致畸的可能性，在用药时应对患者作认真的解释。(4)要注意早期妊娠是胎儿身体各部分及器官的分化阶段，药物致畸容易发生在此阶段，中、晚期妊娠用药的安全性增加，但某些药物，例如乙醇，对胎儿的危害特别是神经系统，是贯穿妊娠整个阶段的。15北京大学第一医院

妊娠期用药妇女的年龄分布

16

北京大学第一医院

妊娠期妇女的主要合并症17北京大学第一医院

妊娠期用药使用频率顺序表顺序药物名称使用件数顺序药物名称使用件数1维生素制剂＋钙剂2558抗糖尿病药122抗贫血药709激素类药123叶酸6510抗高血压药114中药3411止吐药75抗肝炎药1712抗便秘药66抗感染药1513镇静催眠药37外用药1518最新推荐的疾病安全用药(后续）疾病药品名痤疮局部红霉素,克林霉素,过氧苯甲酰过敏性鼻炎局部糖皮质激素,抗充血剂便秘各种轻泻药咳嗽盐酸苯海拉明,可待因,氢溴酸右美沙芬抑郁症三环抗抑郁药,氟西汀糖尿病胰岛素头痛扑热息痛,可待因,晕海宁19最新推荐的疾病安全用药疾病药品名高血压柳胺苄心定,甲硫咪唑甲状腺机能亢进丙基硫氧嘧啶,甲硫咪唑妊娠剧吐苯吡甲醇胺加吡哆辛胃溃疡抗胃酸类，氢氧化铝,雷尼替丁瘙痒局部止痒剂。血栓静脉炎肝素,抗纤溶药,链激酶狂躁症锂(在早孕期避免应用以影响神经管正常关闭)20抗高血压药代表药FDA分类a-受体阻断剂哌唑嗪Cα、β受体阻断剂柳胺苄心啶C利尿剂氯噻嗪C作用于中枢的降压药甲基多巴

可乐定BC钙拮抗剂硝苯地平、尼莫地平C血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂卡托普利、依那普利氯沙坦C妊娠期头三个月D妊娠中晚期

血管扩张剂肼苯哒嗪硝酸甘油CB抗高血压药的合理选用21FDA分类代表药抗心率失常药

CCBC普萘洛尔奎尼丁利多卡因维拉帕米、普鲁卡因酰胺

洋地黄制剂

C地高辛HMG-CoA还原酶抑制剂

XC妊娠期头三个月D妊娠中晚期

辛伐他汀福辛普利

其他降血脂药

C吉非罗齐

其他心血管药物的合理应用22维生素营养剂的合理应用

FDA分类维生素AAX高剂量维生素DAD高剂量维生素EAC高剂量维生素K1C叶酸AC剂量超过0.8mg/日铁C碳酸钙C枸橼酸钙C23抗感染药物的选用药物FDA分类青霉素类（包括β内酰胺酶抑制剂）B头孢菌素类B阿奇霉素,红霉素B克林霉素B甲硝唑B替硝唑C氟喹诺酮类、磺胺药、氯霉素、万古霉素、抗真菌药、庆大霉素、阿米卡星C妥布霉素、链霉素、卡那霉素D四环素类D24抗病毒药的选用疾病药物FDA分类流行性感冒金刚胺金刚乙胺三氮唑核苷CCX疱疹病毒感染阿昔洛韦更昔洛韦BC艾滋病叠氮胸苷C25非甾体类抗炎药的应用代表药FDA分类水杨酸类阿司匹林C低剂量时（小于150mg/d）D标准剂量邻氨基苯甲酸衍化物甲芬那酸C苯基丙酸衍化物及有关药物萘普生布洛芬BD(妊娠早期服用)吲哚类及有关药物吲哚美辛BD（用药超过48小时或怀孕34周后用药)氧噻嗪类吡罗昔康BD(妊娠早期服用)醋酸衍化物双氯芬酸BD(妊娠早期服用)26抗哮喘病药物的选用美国哮喘教育和预防工程”(NationalAsthmaEducationandPreventionProgram,NAEPP)该组织近日又出台了近十余年来第一个妊娠妇女哮喘治疗指南NAEPP专家组报告JournalofAllergy&ClinicalImmunology2005,115(1)27妊娠妇女哮喘治疗指导原则缓解症状短效吸入性β2受体激动剂持续性哮喘吸入性皮质类固醇白三烯受体拮抗剂单独应用不能很好控制

增加吸入激素的剂量加用另外一种药物如长效β受体激动剂严重哮喘口服皮质类固醇激素28消化系统药物的选用代表药FDA分类抗酸药海藻酸和碳酸镁的复合制剂、碳酸氢钠、镁剂、钙剂BH2受体拮抗药西咪替丁、雷尼替丁B质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑C止吐药氯丙嗪、异丙嗪C抗组胺药苯海拉明B导泻药液状石蜡、中药桑麻丸C止泻药易蒙停次水杨酸铋BC29解痉镇静药的选用硫酸镁：B产科常用，治疗先兆子痫及子痫巴比妥盐：D短期应用巴比妥盐无不良影响产程内应用可使新生儿发生不同程度的呼吸抑制苯二氮卓类：D晚期服用，新生儿肌肉松弛，呼吸困难，低体温在产后期有出现撤药症状的危险。30抗癫痫药用药原则几乎所有的抗癫痫药物都可能增加胎儿畸形发生率：D应选择单种药物,用最小的有效剂量谨慎管理超声检查测定母血或羊水中甲胎蛋白含量血药浓度监测31抗抑郁药的选择代表药FDA分类三环类抗抑郁药多虑平阿米替林、丙米嗪CD5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀B单胺氧化酶抑制剂苯乙肼32抗甲亢药的选用丙硫氧嘧啶：D不易通过胎盘,首选药甲硫氧嘧啶：D副作用发生率高,现已甚少使用甲巯咪唑：D甲巯咪唑可引起胎儿皮肤发育不全甲亢平：D在体内可转化为甲巯咪唑甲状腺素：A

不易通过胎盘33妊娠期的预防接种FDA分类应用特点乙型肝炎灭活疫苗C孕妇属乙肝感染高风险者、可接种乙肝疫苗,接触后24小时内启用乙型肝炎免疫球蛋白狂犬病疫苗C狂犬病死亡率几乎达100%,故接触后预防处理应尽快给予常用的狂犬病疫苗,还须应用狂犬病免疫球蛋白风疹活病毒疫苗C美国妇产科医师学会认会孕妇禁忌接种本疫苗,未孕妇女接种本品后3个月内应严格避孕伤寒、副伤寒菌苗C不良反应甚多,应慎用流感病毒疫苗C美国妇产科医师学会认为对于患有严重慢性疾病的孕妇可以接种本疫苗,但以妊娠中、晚期接种为宜破伤风类毒素C美国妇产科医师学会认为孕妇以往若未进行过初次免疫系列或近10年未再接受加强免疫者宜应用本品。我国一些边远山区对该地区的孕妇可推广注射破伤风类毒素34“祛瘀”类禁用药禁用原因中成药名称禁用药因其祛瘀活血力过强,易致流产大黄虫丸、根痛平冲剂(片)、骨刺宁胶囊、活血通脉胶囊、通心络胶囊、颈复康冲剂、龙血竭胶囊、七厘胶囊、三七伤药片、回生第一丹、血府逐瘀口服液、益母草颗粒剂、云南白药胶囊、通天口服液(太极)、正天丸、养血清脑颗粒、养血荣筋丸慎用药参芍片、川黄液、跌打镇痛膏(701)、妇乐冲剂、消痛贴膏(奇正)、稳心颗粒35“破气、走窜”类禁用药禁用原因中成药名称禁用药因为内含麝香、辛香走窜，易损伤胎儿之气，用之恐怕导致堕胎，所以被列为妊娠禁忌药。开胸顺气丸、麝香保心丸、血栓心脉宁、六味安消胶囊、冠心苏合胶囊、胃苏冲剂、心通口服液、金匮肾气丸、(济生肾气)慎用药复方丹参滴丸(片)、沉香舒气丸、安神补心胶囊、舒肝丸、气滞胃痛冲剂、牛黄清心丸、痰咳净36“清热类”禁用药禁用原因中成药名称禁用药含有牛黄等成分的中成药,攻下、泻下之力较强,易致孕妇流产。此外,还有些药物在怀孕早期服用可引发胎儿畸形,后期服用易导致儿童智力低下等疾病,如大神丸等。安宫牛黄丸、瓜霜退热灵、利胆排石片、连翘败毒丸、脑立清、牛黄解毒片、牛黄清火丸、牛黄清胃丸、清心明目上清丸、西黄丸、咽速康气雾剂、皮肤病血毒丸慎用药防风通圣丸、黄连上清丸、牛黄上清丸、马应龙麝香痔疮膏、清肺抑火丸、麝香痔疮栓、茵栀黄颗粒、乳癖消片37“温中、补阳”类禁用药禁用原因中成药名称禁用药附子是大辛大热之药，是孕妇慎用之品。附子理中丸慎用药38“下行、滑利”禁用药禁用原因中成药名称禁用药复方小活络丸、大活络丸、风湿液、疏风定痛丸、益肾蠲痹丸、麻仁润肠丸、肤痒冲剂、滑膜炎冲剂慎用药麝香壮骨膏、痹冲剂39国家食品药品监督管理局尽快出台类似妊娠期合理用药指导原则40FDA分类法存在的缺陷用药时孕周用药剂量已为人们熟知的资料,至今仍未载入美国FDA孕期用药分类法40%药物进入FDA妊娠期用药分类,60%以上均为C类,即不能排除有危害,同时潜在的益处超越潜在的危害。这样经治医师就必需承担全部责任和风险41新的FDA妊娠期用药分类法

举例(2000年)

Acyclovirlabel:“Therearenoadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomen.AprospectiveepidemiologicregistryofacycloviruseduringpregnancyhascollecteddatasinceJune1984.AsofDecember1997,outcomesoflivebirthshavebeendocumentedin552womenexposedtosystemicacyclovirduringthefirsttrimesterofpregnancy.Theoccurrencerateofbirthdefectsapproximatesthatofthegeneralpopulation.However,thesmallsizeoftheregistryisinsufficienttoevaluatetheriskforspecificdefectsortopermitdefinitiveconclusionsregardingthesafetyofacyclovirinpregnantwomenandtheirdevelopingfetuses.Acyclovirshouldbeusedduringpregnancyonlyifthepotentialbenefitjustifiesthepotentialrisk tothefetus.”

42FDA提出的未来分类法目标收集数据的模式不能局限于标准化

PK/PD

43FDA分类法的发展方向FDA制订药代动力学和剂量调整指导员则肾功能损害患者(1998)肝功能损害患者(1999)儿童(1998)对于孕妇，没有一个现行的指导原则和推荐剂量44妊娠期用药咨询的目的

解除孕妇对于妊娠期间服用的药物对胎儿产生影响而担心为医师处方用药提供依据45妊娠期用药咨询的体系医师介绍直接申请妇产科医师调查表

填写・发送通过宣传手段知道门诊后向医药情报科电话咨询医药情报科通过明信片确认出生结果输入数据库孕妇本人受诊孕妇的介绍孕妇本人调查表发送询问应答调查表受理预约日通知药剂危险度时期危险度调查、评价资料作成妇产科医师药剂师孕妇本人情报提供辅导医药情报科46

一、妊娠期药代动力学

妊娠期妇女胎盘

胎儿

一、妊娠期药代动力学在妊娠期和分娩期，母亲、胎盘和胎儿共同

组成一个复杂的共同体这种复杂状况的出现不仅仅是由于该共同体

中各部分彼此关联相互影响，也因为伴随着

孕期增加机体生理状态发生着重大变化这种变化最终可能导致药物在吸收、分布、

代谢和消除过程中，药代动力学特点的重要

改变

（一）妊娠期妇女——药物吸收1）胃肠道妊娠期胃酸分泌减少，使得可能被胃酸破

坏的药物吸收增加胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，

肠蠕动减慢，使口服药物的吸收延缓妊娠反应时期，孕妇频繁呕吐影响口服药

物的吸收

（一）妊娠期妇女——药物吸收2）肺吸收——血液动力学及通气因素

过度换气，肺泡药物吸收增加

3）肌肉吸收

血管扩张导致外周组织灌注增加

妊娠晚期，血流集中到下肢部位

（一）妊娠期妇女——药物分布妊娠期妇女血容量增加，体液总量增加妊娠期很多蛋白与激素等物质结合，使药

物与蛋白结合降低妊娠期白蛋白降低，游离药物易转运至各

房室使表观分布容积增加药动学参数变化主要表现为：表观分布容积增加，血药浓度降低

（一）妊娠期妇女——药物代谢肝脏血流量增多,增加药物的代谢

肝微粒体酶活性受激素影响雌激素分泌增加，使胆汁在肝脏郁积，药物排出减慢孕激素水平使酶活性增加，如妊娠期苯妥英钠等药物

过程羟化加快胎盘分泌的催乳素增加酶活性

（一）妊娠期妇女——药物排泄妊娠期妇女肾负担加重，肾小球滤过率增加

约50%，肌酐清除率也相应增加，从肾脏排

出的过程加快。孕晚期孕妇仰卧位时，肾血流量减少，从肾

排出的药物作用减慢，如有妊娠期高血压病，

肾功能受影响，药物排泄减慢、减少，容易

在体内积蓄。

（二）胎盘药代动力学特点

药物在胎盘的运输部位——血管合体膜（vasculo-syncitical-membrane，VSM）胎盘结构（二）胎盘——转运功能1）转运方式简单扩散从高浓度区被动地扩散至低浓度区特点:不耗能，无饱和,无竞争抑制,条件:脂溶性高，分子量小（<250)不带电荷转运物质:O2、CO2

、

H2O、电解质和糖等主动转运从低浓度区逆方向扩散至高浓度区特点:消耗能量，需要载体,有饱和,有竞争抑制转运物质:氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等易化扩散：分子量小于l00的药物胞饮作用：通过合体细胞吞饮作用进人胎体转运物质:蛋白质、病毒及抗体等

（二）胎盘——转运功能2）影响因素1.药物的脂溶性

脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿血循环2.药物分子量

分子量250～500的药物易通过胎盘3.药物的离解程度

离子化程度低的药物易通过胎盘4.与蛋白的结合

蛋白的结合力低的药物易通过胎盘5.胎盘血流量

血流量越大通过胎盘药物越多

（二）胎盘——代谢功能胎盘上有多种亚型药物代谢酶，能代谢内源物（如甾体类激素）和外源物（如药物）其中有多种与外源物代谢相关的CYP同工酶部分CYP同工酶可使一些原本无毒或低毒的外物

经胎盘代谢活化转运至胎儿体内而产生毒性多种CYP同工酶的表达可受外源物诱导而增加

（三）胎儿——药物吸收

药物经胎盘转运进入胎体内，并经羊膜进入羊水中，而羊水中蛋白质的数量仅为母体蛋白质的1/10至1/20，故药物多以游离形式存在。妊娠12周后，药物可被胎儿吞饮进入胃肠道而吸收到血液循环，其代谢产物经胎尿排出后再次被胎儿吞饮，如此循环即形成羊水肠道循环。

（三）胎儿——药物分布胎儿的肝、脑等器官血流量丰富，脐静脉中的药物约有60～80%进入肝脏，故肝内药物浓度高。而妊娠中后期，1/3～2/3脐静脉血绕过肝脏，经静脉分流，大大增加了未经处理而具有活性的药物到达心脏和中枢而产生毒性。胎儿的血浆蛋白结合率明显低于母体，故游离型药物增加，导致毒性加大。胎儿不同组织对药物的摄取具有选择性：卵巢、肾上腺、肝脏具有相当多的类脂质，对脂溶性药物亲和力大；而胎儿的脑含较多的水分，脑磷脂相对较少，对脂溶性药物亲和力小。胎儿的血-脑屏障发育不完善，易造成药物对中枢神经系统的毒性。

（三）胎儿——药物代谢肝脏代谢（主要部位）妊娠3月起，胎肝开始具有代谢药物能力并逐渐成熟。胎儿肝药酶种类少，仅对几种药物有代谢能力胎儿肝药酶活性低，对药物的代谢能力弱胎盘代谢

仅限于几类酶所作用的物质，如甾体类、多环碳氢化

合物。肾代谢肾上腺代谢

（三）胎儿——药物排泄经胎盘排泄

药物主要回母体进行排泄

极性和水溶性大的物质，较难通过胎盘屏障扩散回母体，而在胎儿体内存积造成损害。（反应停事件）

经肾排泄（ll～l4周胎儿肾始有排泄功能）肾小球滤过率低，药物及其降解产物排泄缓慢

（四）妊娠期用药安全美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。

（四）妊娠期用药安全分类A等级的药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸，而成为X类药物。

A：在早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险(并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据)，可能对胎儿的伤害极小。（四）妊娠期用药安全分类B等级的药物亦不很多，日常用的抗生素均属此类。如所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B类药物。

B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应(较不育为轻)，但在早孕妇女中并不能肯定其副反应(并在中、晚期妊娠亦无危险的证据)

。（四）妊娠期用药安全分类C等级的药物是较多的。这一类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切的结论。

C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在孕妇研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。（四）妊娠期用药安全

抗肿瘤药几乎都是D类药。

D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有害，对孕妇需肯定其有利，方予应用(如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效)。（四）妊娠期用药安全

在常用药物中此类药物并不多，但因致畸率高，或对胎儿危害很大，孕前期及孕期禁用。如：酞胺哌啶酮(反应停)、已烯雌酚；维生素A大剂量口服也可致畸，也是X类药物

X：动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险，对人或对两者均有害，而且该药物对孕妇的应用，其危险明显地大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。（四）妊娠期用药安全妊娠期用药原则单药有效的避免联合用药有老药避免用新药小剂量有效的避免用大剂量早孕期间避免使用c类、D类药物若病情必需应用对胎儿有危害的药物，

则应先终止妊娠，再用药。

（四）妊娠期用药安全妊娠期常用药物：安全性相对较好抗感染药细菌感染——青霉素G真菌感染——克霉唑、制霉菌素寄生虫感染——甲硝唑(?)、氯喹强心、抗心律失常、抗高血压药：大多安全，但易致胎儿宫内发育迟缓，婴儿低体重。

（四）妊娠期用药安全妊娠期常用药物：安全性相对较好抗惊厥药——MgSO4 平喘药——ß2受体激动药、氨茶碱 降血糖药——胰岛素 肾上腺皮质激素——泼尼松 性激素类药——保胎用黄体酮（少量、短时）

二、哺乳期药代动力学

哺乳期母亲乳汁

新生儿

二、哺乳期药代动力学哺乳期，母亲和新生儿的药物代谢以乳汁为媒介联系在一起哺乳儿每天可吸吮乳汁800-1000ml，而几乎所有药物均可通过血浆乳汁屏障转运至乳汁。乳汁中药物基本与母体药物浓度一致，排药量一般为母亲用药量的1%，一般对婴儿无太大影响

转运机制：被动扩散影响因素：（1）药物浓度：乳汁中药物高峰与母亲血药高峰可不一致，一般比血药高峰晚出现30-120分钟，消散时间延长；（2）药物的PH值：母体血液PH=7.35～7.45，乳汁PH值=6.35～7.30，弱碱性药物易进入乳汁，如红霉素、异烟肼等，乳汁中的浓度可大于或等于血药浓度；反之，弱酸性药物不易进入乳汁，如青霉素、磺胺等，乳汁中浓度低于血药浓度。

（一）药物转运至乳汁（3）脂溶性：脂溶性强的非离子型药物易溶于母乳的脂肪中，被哺乳儿吸收；而水溶性药物难以向乳汁转运；（4）血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合后难以透过生物膜进入乳汁，故蛋白结合率高而游离型药物少的磺胺、苯唑西林等难以向乳汁转运；（5）分子量大小：分子量<200的药物，如酒精、吗啡、四环素等可单纯扩散进入乳汁，而胰岛素、肝素等高分子化合物难以向乳汁转运；（6）母体因素：母体乳汁中脂肪过多，有利于脂溶性药物向乳汁转运；母体若肾功能不全，对药物解毒和排泄能力降低，乳汁中的药物也将相应增多。

（一）药物转运至乳汁（二）新生儿——药物吸收口服：胃粘膜发育不全胃酸分泌少胆汁分泌少胃肠蠕动缓慢主动转运机制弱注射：皮下注射容量小、吸收少肌肉注射不宜较大剂量和多次注射静脉注射：透皮静脉吸收最佳刺激性药物引起血栓性静脉炎药物渗出引起组织损伤药物高渗引起的颅内出血和坏死性肠炎（二）新生儿——药物分布影响因素：机体构成变化：新生儿、婴幼儿体液含量大，脂肪含量低而影响药物分布。体液量大：使水溶性药物的分布容积增大，峰浓度降低，消除减慢，作用时间延长。同时，由于新生儿细胞内液较少，药物在细胞内浓度较成人高，使水溶性药物能较快输送至靶细胞。脂肪含量：少使脂溶性药物分布容积降低，血浆中药物浓度升高，是新生儿易致药物中毒的原因之一（二）新生儿——药物代谢肝脏为药物代谢最主要的器官，药物代谢过程包括Ⅰ期反应（氧化、还原、水解反应）和Ⅱ期反应（结合反应）。新生儿肝内参与Ⅰ、Ⅱ期反应的酶活性均低，因此药物在肝内的代谢率减慢，半衰期延长，仅按公斤体重给药亦造成药物的蓄积作用，如氯霉素所致的“灰婴综合征”。（二）新生儿—药物代谢新生儿肝微粒体酶发育不足，药物氧化作用降低，葡萄糖醛酸转移酶发育不足，也使药物的代谢过程障碍。需经氧化代谢的药物如苯巴比妥、地西泮、利多卡因等，或需与葡萄糖醛酸结合代谢的药物如氯霉素、吲哚美辛、水杨酸盐等，在新生儿体内代谢率均低，半衰期延长，若不调整剂量，可造成药物蓄积中毒。（二）新生儿—药物排泄肾是药物排泄的主要器官。新生儿肾组织结构未发育完全，肾小球数量较少。主要以原型由肾小球滤过及肾小管分泌排泄的药物消除较慢。新生儿肾对酸、碱与水、盐代谢调节能力差，应用利尿剂时，易出现酸碱及水盐平衡失调。（二）新生儿—药物排泄经肾小球滤过排泄的药物如地高辛、庆大霉素等，和经肾小管分泌的药物如青毒素等，在新生儿半衰期明显延长。与成人的药动学相比，新生儿的药物分布容积较大，肝代谢和肾排泄药物的能力较差；通常幼儿和儿童药物的分布容积较大，消除速度也较快。因而为达到相同的血药浓度，按体重计算的剂量在新生儿较小。（三）新生儿用药安全引起新生儿体内药物蓄积的因素：新生儿血浆蛋白含量低，同时血浆蛋白与药物的结合能力低，游离型药物比例高，表观表观分布容积大。小儿脂肪含量少，体液比例高，水溶性药物表观分布容积大。肝功能不健全，药物生物转化速度慢，t1/2延长；肾小球滤过率低，药物排出速度慢，t1/2延长；（三）新生儿用药安全甲氨蝶呤、长春碱、卡铂、顺铂、氟尿嘧啶、曲唑酮、甲红霉素、噻洛芬酸、四环类抗抑郁药、甲硝唑、阿普唑仑、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平、环胞素A、普美孕酮、去氧孕酮、奥美拉唑、罗沙前列醇胺碘酮、依那普利、倍他洛尔、酮康唑、阿糖腺苷、干扰素、曲马多、美西律、普罗帕酮、多沙唑嗪、倍他米松哺乳期禁用药物哺乳期慎用药物（三）新生儿用药安全新生儿药物治疗监测的必要性：日龄、胎龄、病理等因素使不同的药物代谢有较大差异。新生儿时期个体差别较任何年龄组均大。多数常用药物如抗生素、抗惊厥药等不能只根据治疗反应来决定用药。新生儿药物安全及中毒范围较窄，不良反应发生率较儿童及成人高2～3倍。（三）新生儿用药安全需要进行药物治疗监测的药物：庆大霉素头孢噻肟钠地高辛苯巴比妥氨茶碱氯霉素（三）新生儿用药安全新生儿常用药物及注意事项抗菌药物：氯霉素--灰婴综合征；四环素类--四环素牙；磺胺类--新生儿核黄疸；氟喹酮酸类--儿童及青少年软骨损害氨基甙类—致第八脑神经损害抗癫痫药物：除卡马西平外，对认知功能的损伤氯霉素--灰婴综合征；糖皮质激素：控制剂量，防止感染我国儿童用药现状儿科疾病占所有疾病就诊人数的约20%不合理用药占而通过用药者的12%-32%儿童用药不良反应发生率约为12.9%，其中新生儿是24.4%国内外儿童用药管理概况美国：几乎所有重要的儿童用处方药都完成了儿科临床试验，进行了标签修改英国：由英国医学会、英国皇家药学会编写出版了第一部《英国国家儿童处方集（儿童卷）》（BNFC）WHO：2010年6月发布首个《儿童标准处方集》，包括240多种基本药物治疗0~12岁儿童疾患的信息，这意味着世界各地的执行者将可获得与这些儿童药物有关的推荐用法、剂量、副作用及禁忌证等方面的标准信息我国：2010年8月开始筹备编写《中国国家儿童处方集（儿童卷）》儿童药理学发展按照儿童的体重或者体表面积成比例服用成人的药物剂量不能满足个体化治疗需求，儿童关键的影响因素在于其药代动力学的特异性以及组织或器官的敏感性。婴儿、儿童用药药物对于婴儿和儿童的毒性经常被发现以前的药理学原理按照儿童的体重或者体表面积成比例服用成人的药物剂量不太适宜，儿童关键的影响因素在于其药代动力学的特异性以及组织或器官的敏感性。需更进一步的药理学研究来明确药物对于婴儿和儿童的作用和影响更加广泛的儿童临床试验将有益于提高儿童用药的合理性，降低儿童用药风险儿童用药与其发育肾脏和肝脏等代谢排泄器官的成熟，是影响药物动力学的最主要因素药物对于儿童的作用时间从用药的第一天可持续到几个月以后，在这期间均可能发生意想不到的变化年龄是预测儿童服药后的药代动力学变化的重要手段目前，对于儿童的组织或器官对于药物敏感性的个体性差异的研究甚少儿童的疾病状态同样会影响药物代谢动力学影响药物分布的因素药物的物理化学性质心输出量、局部的血流动力学蛋白结合率水平儿童生理状态：细胞外液和脂肪组织的含量儿童体内组成成分含量变化ECH2OICH2O蛋白脂肪其他Kaufman,PediatricPharmacology(Yaffe&Aranda,eds)pp.212-9,1992

血浆内蛋白质的变化磺胺类药物在不同年龄人群体内的分布容积Routledge,JAntimicrobChemother34SupplA:19-24,1994磺胺类药物在不同年龄人群体内的分布容积Routledge,JAntimicrobChemother34SupplA:19-24,1994磺胺嘧啶：小于2个月以下婴儿和肝、肾功能不良者慎用

用于预防流行性脑脊髓膜炎2个月以上婴儿及小儿：一日0.5g12-18岁儿童，一次1g,一日2次

药物在脐带血与成人血液中蛋白结合率比较不同年龄阶段组织和器官重量变化中枢神经系统随年龄增长的发育变化肝脏和肾脏所占身体重量百分比随年龄的变化肾脏的发育变化肾小球滤过率（GFR）--出生时较低--出生一周后GFR增加一倍--6-12月后达到成人水平肾小管功能--出生时分泌功能低下--肾小球和肾小管功能不平衡--约1岁时达到成人水平庆大霉素在新生儿体内的清除Ponsetal,TherDrugMonit10:421-7,1988

肾功能的成熟胎儿的肾单位在怀孕32周成熟新生儿的肾功能与出生时的胎龄更相关，而不是体重、身长和体表面积新生儿肾单位的成熟主要与分泌的负荷有关近端小管功能对于葡萄糖、磷酸、碳酸氢钠和氨基酸的重吸收较弱对于碳酸氢钠和葡萄糖有较低的肾阈值因为短暂的甲状旁腺功能减退，使得血清中磷酸盐浓度增加，因此婴儿的血清磷酸盐浓度高于年龄加大的而通过和成年人血清钙降低远端小管功能酸化机能完善尿液的pH值可被酸化至约4.8浓