人体实验与医学研究伦理审查

人体实验与医学研究伦理审查一、医学人体实验

1．人体实验的概念

医学人体实验是以人体作为受试对象，用人为的实验手段，有控制地对受试者进行研究和考察的行为过程。它是继基础理论研究和动物实验之后，常规临床应用之前的中间环节。

理论研究—动物实验—人体实验—临床试验———完善的产品和技术

任何一项有严密理论、进行过无数次成功动物实验的医学新技术、新方法或新药物，当开始在临床应用前，都必须通过临床人体实验的验证，才能推广应用。即便是已常规应用于临床的技术和方法，还必须不断地通过人体实验手段加以完善。人体实验不仅是医学的起点，也是医学研究的最后阶段。

科学研究和人体实验的公益目的不能用不道德的手段。人体医学实验的道德性是必须强调的。Dachau的高海拔实验室2、医学人体试验的历史教训Dachau的降温试验纽伦堡审判案例

：纽约大学柳溪医院肝炎研究研究问题：肝炎是如何引起的，能研制一种疫苗来预防它吗？需解决的问题：1.需要在对照的情况下引起疾病，并试验疫苗；

2.谁会同意做受试者？解决方案：在收留智残儿童的纽约Willowbrook州立学校中开展这项研究，如果答应进入医院的护理，接触有活性的肝炎病毒，那么学校就让排队的儿童入学（故意感染肝炎）。理由：⑴20世纪60年代，许多人等着进入Willowbrook州立学校。⑵肝炎是Willowbrook的地方病，发病率很高，本来他们也极可能就会感染肝炎。⑶有利于开发疫苗

Willowbrook州立学校是纽约州专收严重智力低下儿童的学校,共有住校学生6000名。1956年,纽约大学医学院在该校进行了一项病毒性肝炎研究。

在14年内共从700名儿童获取25000份血清标本。研究者故意使身体健康的新入学的儿童感染肝炎,以获取感染前、潜伏期、感染期、恢复期的全面系统资料。这项研究得到纽约州、美国陆军和纽约大学的批准和支持。案例：Tuskegee梅毒研究塔斯基吉梅毒试验，是美国公共卫生服务部（约翰·卡特勒）进行的长期男性黑人性病的系列研究，是美国最声名狼藉的长期侵犯受试者弱势群体权利的例子.该研究开始于20世纪30年代，研究无治疗条件下的梅毒自然史；该实验一直持续到1972年。

观察二期梅毒的自然病程共40年该研究结果第一次出现是在1972年的全国出版物上，导致的公众愤怒。致使健康、教育和福利部任命特别顾问小组来检查该研究及建议怎样保证这种实验不会再发生。政府承认自己的责任，一直在给活着的受试者和已故受试者家属补偿。

Clinton总统在1996年正式对这些受试者道歉。医生为患者注射试验药物，进行“塔斯基吉梅毒实验”

2010年10月1日奥巴马道歉美国医学史学家苏珊·里维尔比

美国曾秘密用妓女传播性病进行药品人体试验美国科学家在1940年代，拿危地马拉囚犯或精神病患者作白老鼠，令他们感染梅毒，以便测试青霉素的功效。危地马拉很多人被美国研究人员抽验血液用妓女传播性病试验药品约翰·卡特勒

欧美药厂拿活人做测试4年致1730人死亡

2011年11月15日来源：环球网

英国《独立报》报道，印度2005年放宽药物测试限制后，多家欧美药厂如阿斯利康（AstraZeneca）、辉瑞（Pfizer）及默沙东（Merck）等，相继在当地进行最少1600项活人临床药物测试，涉及的“小白鼠”逾15万人，4年内最少酿成1730人死亡。报道称，西方药业已沦为新殖民主义推手。

教训与借鉴

转基因——黄金大米儿童试验（省医科院）东方医院柏林人工心脏移植术（同济）三九医院脑科戒毒手术沈阳医学院附属奉天医院人参预防大肠癌的研究（二院）组织工程软骨移植术临床应用研究（二院）

……

组织工程软骨移植术临床应用研究

研究选软骨缺损患者，取自体软骨组织，前期在实验室培养扩增为软骨，然后在医院手术室进行自体移植。项目组成员在国外已有进行软骨组织体外培养扩增技术的多年经验，现将该技术带入国内。研究者介绍：已在国内进行了理论和动物研究，并在某医院骨科经医生向病人推荐该方法后已开展了六例手术，每例收费17000元。研究者向医院伦理委员会申请进入临床应用（与10家医院合作）。

2005年中国广州已经开始艾滋病疫苗试验

3．人体实验的道德评价

(1)有得无失的人体实验：天然实验、一些心理实验、流行病学的调查、回顾性调查等。人们可以观察它的反映和结果，但它的过程、手段、后果不受试验者控制。(2)利大于弊的人体实验：部分的自愿或志愿实验、临床治疗性实验、药物实验。事前经过严格的理论和实验证明，经过利弊权衡分析，制订实验方案。受试者知道实验的过程和后果，并且是自愿参加，试验有严密的安全措施，所以在道德上存在的问题并不多。(3)得失不明的人体实验：指动机正确，但实验的结果一时难以判断的实验。包括：自我实验和治疗性实验。(4)得不偿失的不道德的人体实验：明确危险的实验、欺骗性实验、强迫性实验。

2005年诺贝尔生理学或医学奖获得者、澳大利亚科学家巴里·马歇尔最引人注目之举是拿自己做人体试验。为了证实幽门螺杆菌就是导致胃炎的罪魁祸首，马歇尔自己吞下了含有该细菌的溶液，检视身体反应，结果连日不断呕吐，大病一场。可以说，今天的诺贝尔奖是他冒着生命危险换来的。罗宾·沃伦

马歇尔

4．人体实验的道德理由

①

人体实验需要大量的病人/受试者参加。

②任何符合道德的人体实验必须尊重和促进人的生命价值和尊严。任何人体实验都存在一定的风险和可能的伤害。不能把可能的风险和损害作为反对人体实验的理由。人体实验必须为减少风险和损害作最大的努力，必须对病人受试者负责。

③在具体的临床医学实验中，人体实验会产生为医学目的和为病人利益的矛盾。应首先考虑实验的治疗意义，维护病人利益。其次才关注医学知识的积累和进展。即病人利益第一，积累医学知识第二。

有效的医学必须进行研究和临床人体试验。人体研究与试验必须保护病人/受试者的利益和健康。不符合科学和伦理的试验研究肯定会伤害受试者。（二战教训、美国案例）

5、临床治疗性实验

临床治疗性实验是一种主要用于探索新疗法和用于某些疑难病症治疗的临床调查和研究。这是医学人体实验的最普遍形式。常用于两种情况：一是当病因不明，检验手段用尽时，医生往往被允许用药物、手术等逐项对症治疗，从而观察疗效，以判明病因；二是常规的治疗手段都无效时，采用的非常规试验性治疗。（克山病）

临床治疗实验有三个特点：①实验对象的个体性；②实验结果的难以预料；③风险大。

治疗性实验的价值

临床医学不可避免地总是试验性的。治疗性实验作为治疗的一部分，它的一大作用就是对一些被人们普遍采用的不良治疗或错误治疗的纠正，并从中发现新的治疗方法。可以说几乎所有的疗法或用药均是在治疗性实验中得到完善的。对那些迄今无法治愈的病、新发现的病，或是用标准的治疗方法无效的疾病，治疗性实验可能成为这类病人受益的唯一途径和机会。

赫尔辛基宣言

第64届WMA大会，巴西，福塔雷萨，2013年10月37.在个体患者的治疗过程中，若尚没有被证明有效的干预措施，或其他已知干预措施已经无效，医生在寻求专家意见后，并得到患者或法定代理人的知情同意后，如果根据自己的判断，该干预措施有望挽救生命、重获健康或减少痛苦，那么医生可以采用未被证实的干预措施。继而对该干预措施进行研究，旨在评价其安全性和有效性。无论何种情况，新信息都应被记录，并在适当情况下将其公开。

治疗性实验的意义

①可能直接受益于病人。②可能受益于所有同受试者患相同疾病的病人。③判断原有治疗的利弊，纠正缺陷，发现原疗法的新功能。④致力于发展、完善新疗法。

6、人体实验原则

《赫尔辛基宣言》——尊重、有利、公正、自主等

⑴自主与知情同意原则：这是人体实验最为重要的道德原则。

⑵有利与不伤害原则：人体实验在道德上的完整性，首先要求“有利和无伤害”，必须坚持“病人利益第一，积累医学知识第二”的原则。(方案偏违、入选未定、不良反映用药、破盲、延长用药等)

⑶为医学目的原则：从最一般的意义上看，人体实验是以发展医学为目的的。但是，任何以发展医学为借口而从事背离人性、背离社会的实验，都是要制止的。

⑷实验对照原则：作为科学原则，实验对照必须做到齐同性、可比性、随机性、足够标本量。二、医院伦理委员会：受试者利益至上

1、作为医生研究者——病人(正常人)受试者的安全和利益永远是第一位的。

临床试验比临床治疗风险更大，病人/受试者为研究作出了牺牲，更需保证他们的安全、权利和利益。（黄：肝包膜取材对照试验）

受试者的利益

永远高于科学和社会利益之上！

（课题、经费、论文、晋升、声誉……自我检查、伦理审查就是找问题、是维权）

2、伦理审查委员会——对以人为研究对象的临床研究及过程提供伦理审查、批准、监督和咨询的机构。是一个服务于伦理准则贯彻实施的机构内部的委员会。是参与科学研究的人们（尤其是病人/受试者）的权利和利益的守护者。

伦理委员会组成包括具有副高以上技术职称的医药专业委员、非医药专业委员、法律专业及代表社区利益的外单位人员，至少5名委员。会议审查法定到会人数要超过半数委员，至少五人；至少一名医药专业委员，至少一名非医药专业，至少一名外单位委员，不同性别的委员。

3、伦理审查

所有涉及人的临床研究都要提交伦理审查；

所有受试者健康权益都应得到保护。这已是国际惯例，已是常规。我国科研新要求（立项、实施、论文等）

学术期刊发表临床研究成果时，杂志社都已要求研究人员说明：⑴是否通过伦理委员会审查，⑵是否获得受试者知情同意，并提供证明材料。医学研究与人体试验的两个基本点：

保证试验的科学性；

保证受试者的权益和安全。

医院伦理委员会对医学研究项目进行科学性审查和伦理性审查。任何临床人体试验实施前，必须得到伦理委员会的审查批准，没有例外。伦理审查包括科学性审查和伦理性审查。

（重要！不科学的临床研究本身就是不道德的。）伦理审查目的：确保受试者的权益和安全。

重要提示：

2003年75卷美国胸外科杂志发表中国某著名医院的一篇文章“食管癌手术后放疗的价值：495病例报告”。编者按说：“这篇文章违反了十分重要的伦理标准，病人没有知情，没有表示自愿的同意，他们同意的只是参加治疗。”在文章前面发表了一篇题为“不合伦理的研究：知情同意的重要”的长篇评论，说：“这是不合伦理研究的一例。”

2005年5月12日《自然》杂志撰文：“中国临床医学研究的道德严重失控。”

（拒收论文、SCI退稿等）

2011年《新英格兰杂志》等在内的11家世界著名生物医药类杂志主编参加的会议上，在讨论来自中国的论文时，与会者批评：第一，这些来自中国作者的文章，很多存在有伦理问题；第二，存在造假问题，有些数据根本不可信；第三，存在抄袭问题；第四，存在一稿多投问题。

2015年3月中国38家知名医院的41篇论文造假被BioMedCentral集体撤稿。新药新技术、国际合作、企业参与、科研压力、利益冲突……三、伦理审查前的准备1、熟悉医学研究的规范性文件《赫尔辛基宣言》（涉及人体受试者的医学研究伦理原则）2013《涉及人体的生物医学研究伦理审查办法》2007《药品临床试验管理规范》

2003《医疗器械临床试验规定》2004《医疗技术临床应用管理办法》2009《药物临床试验伦理审查工作指导原则》2010.11

人类辅助生育技术、人类精子库、器官移植……2、熟悉伦理审查形式

⑴全体会议审查——（重点）

召集法定人数的委员出席的会议审查。定期会议审查是伦理委员会主要的审查方式，适用于大于最小风险的试验或研究。

试验过程中出现重大或严重问题，危及受试者安全时，伦理委员会应召开紧急会议进行审查。

⑵、快速审查

快速审查是会议审查的补充形式。（效率）快速审查适用于：①主要用于不大于日常最小风险的试验研究项目；②对伦理委员会已经批准的试验研究项目有较小改动修正而不影响研究的风险受益比；③已完成试验研究干预措施项目的年度/定期跟踪审查；④预期不良事件审查。

快速审查包括访谈调查，公共行为观察研究；对既往存档的数据、文件、资料、病理标本或诊断标本的收集和研究。

要求对受试者资料去标识，不会被识别；或资料与受试者已没有联系；研究资料是可公开的。即使发生泄密，对受试者的风险也是低的。

39

快速审查由一至两名委员负责审查签字。当①审查为否定性意见，或②两名委员的意见不一致，或③有委员提出异议，快速审查转入会议审查。

会议快速审查（推荐）……3、熟悉审查类别①药物（医疗器械）临床试验伦理审查；②纵向各级科研项目伦理审查；（立项、实施）

③新技术应用（第三类医疗技术应用）伦理审查；④特定医疗技术伦理审查（ART、移植）。⑤横向和自立科研项目伦理审查；第三类医疗技术目录

《医疗技术临床应用管理办法》2009一、涉及重大伦理问题，安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证的医疗技术：克隆治疗技术、自体干细胞和免疫细胞治疗技术、基因治疗技术、中枢神经系统手术戒毒、立体定向手术治疗精神病技术、异基因干细胞移植技术等。二、涉及重大伦理问题，安全性、有效性确切的医疗技术：同种器官移植技术、变性手术等。三、风险性高，安全性、有效性尚需验证或者安全性、有效性确切的医疗技术：放射性粒子植入治疗技术，肿瘤热疗治疗技术，肿瘤冷冻治疗技术，组织、细胞移植技术，人工心脏植入技术。四、其他需要特殊管理的医疗技术：基因芯片诊断和治疗技术，断骨增高手术治疗技术，异种器官移植技术等。区分临床科研与临床治疗1、临床科研与临床治疗不同点。（问题：欺瞒、混淆、替代临床研究的知情同意）2、临床不同的治疗：

常规治疗

新技术：引进的新技术、自创改良的技术（有大量的人体使用的经验）、探索性新技术（三类技术）。

特殊技术：器官移植、辅助生育、三类技术（基因治疗、干细胞治疗）。424、伦理审查决定意见（重要）

①同意②作必要的修改后同意。③延期审查。④不同意——研究本身不科学不道德。⑤终止或暂停已批准的试验——⑴非预期重大风险；⑵情节严重或持续的违反研究方案。

伦理审查会议以投票的方式做出决定，决定意见票数需不少于法定到会人数的1/2。如果是否定性决定，审查批件应明确陈述理由。四、伦理审查中的相关问题

1、提交的申请材料

(1)伦理审查申请表；

(2)临床研究方案——包括伦理考虑。

(3)知情同意书。

其他文件：招募受试者材料、病例报告表/调查问卷、研究者手册、主要研究者履历、各审批件、各种表格。加上试验记录等全部材料妥善保管、长期保存！2、（严重）不良事件的报告报告内容

①严重伤害或疾病、死亡。②违背申请书的做法,泄密;其他问题。报告时限：死亡事件立即报告(24小时内)；严重疾病或伤害限5天之内。

发生不良事件后，第一件要做的事是保证病人/受试者的安全。3、批准临床试验的标准（审查要素）

⑴对预期试验风险采取了相应的风险控制管理措施；⑵受试者的风险相对于研究预期受益而言是合理的；⑶受试者的选择是公平和公正的；⑷知情同意充分，知情同意过程符合GCP规定；⑸受试者的隐私和数据的机密性得到保护；⑹涉及弱势群体的研究，具有相应的特殊保护措施。风险与受益的伦理审查⑴最小风险：试验预期伤害不大于常规体格检查和心理测试时所遇的风险。如抽血、心电图、B超等。⑵低风险：风险稍大于最小风险；发生轻度不良事件的可能性增加。内镜、腰穿。⑶中等度风险：风险大于低风险；发生可逆的、中度不良事件的可能性增加。器官活检。⑷高风险：风险大于中等度风险：新药物、侵入性措施、基因治疗、1期临床、3期多中心临床试验。要有针对可能风险制定的对策⑴对资料进行编码以保护受试者隐私。⑵要有把弱势个体作为受试者的特殊理由及保护他们权利和安全的措施。⑶安慰剂对照设计允许在无法忍受的症状发生时采用阳性药物治疗。⑷盲法试验应制定允许破盲的机制。⑸建立了提前终止研究的标准。受试者获得的医疗服务和补赔偿

⑴受试者因参加试验研究可得到免费医疗的安排（如试验药物、理化检查等）。⑵受试者因参与研究而给予的酬金、交通费、检验营养费、误工费等的补偿。⑶因参与研究试验而受到损害，受试者有权索赔，研究（资助）者有责任给予赔偿。

上述内容应包含在研究设计和经费分配之中，而且作为知情同意内容的必须部分。受益的客观说明●避免使用误导或者欺骗性的语言：如：“这个研究没有任何风险。”●收益/好处的客观说明（风险告知、风险防范措施）

对可能的好处的描述：

“您可能会从该研究的参与中获益，也可能您无法从该项研究的参与中获益…”没有好处

“这项研究的设计并不能使您直接获益”或者“该研究不能使您获益。”间接的获益或者社会获益知情同意书就是一份简要研究方案（研究方案必须包含伦理考虑）知情同意书作为主要附件。知情同意是临床研究中保护病人受试者的最重要措施之一。知情同意书内容是伦理审查重点。4、知情同意书

知情同意三要素（同临床）

：

1、足够信息，重要信息不能遗漏。

2、确认受试者已充分理解信息。

3、确保受试者完全自愿参加研究。

知情同意书的起草要点：(略)告知受试者：参加的是一次研究或试验。告知不良反应、风险以及风险防范措施。益处：①受试者受益：②社会受益：费用情况说明：免费与否、额外负担的说明。补偿和赔偿。合理补偿，避免过度劝诱。其他：替代方案、个人信息的保密、终止参加研究、随时推出、伦理委员会。社区代表同意：大规模大样本量的公共卫生研究，获得每位受试者的知情同意是很困难的，可以通过社区领导或群众代表那里取得知情同意。但是，即使社区代表同意参与某项公共卫生研究，社区中的个人仍有权利拒绝参加该研究，个人拒绝的这一权利应该受到尊重。利用标准范本，认真进行个性化修改。延长研究：有些试验会延长用药的观察期，这实际上是开始了另一个试验，需要经过伦理委员会的批准，患者要重新签署知情同意书。诊疗告知：对未来可能利用的血液、骨髓标本、废弃人体组织、病历资料等用于科学研究的，建议在临床诊疗的病案中常规增加上述材料可能用于研究的知情同意内容，以备用。免知情同意书：利用一般医疗记录和标本的研究。免知情同意条件

适用于以往的医疗记录和生物标本的研究。1、研究是必需的、非常重要的。2、研究对受试者的风险不大于最小风险。即免知情同意不会对受试者的权利和健康产生不利影响。(知情也不会拒绝）3、受试者的隐私和个人身份信息得到保护。4、若规定需获取知情同意，研究将无法进行，或不能得到可靠研究结果；（受试者拒绝参加研究，不是研究无法实施、免知情同意的证据）。5、如可能，应在研究后的适当时候向受试者提供适当的有关信息。6、获得伦理委员会的批准。

（若病人/受试者已明确拒绝医疗记录和标本用于将来的研究中，则该医疗记录和标本只有在公共卫生紧急需要时才可被使用。）

5．选择对照措施

随机盲法对照试验已被公认为是临床试验中最科学的、最标准化的研究程序。（均等、公正、纠错）

实验对照的道德问题

⑴安慰剂的“欺骗”⑵对照组与实验组对照组与实验组处于同样的道德处境，承担同样的风险。因为，在人体实验之前和实验之中，任何药物和疗法的效果只是一种估计。

阳性对照

作为一般规则，在临床试验研究中，对照组的受试者应该接受一种已证明有效的干预措施。即所谓阳性对照。优点：能为对照组中的受试者提供更大的利益和更多的保护，并把伤害和风险降至最低，是最常用的临床试验方法。

阳性对照的例外：

（1）当用已证明有效的干预措施作为对比不能产生科学上可靠的结果；（2）当对照干预措施的有效性并没有在研究东道国的人群中得到验证（如进口药、器械）；（3）当疾病在研究东道国人群中的表现不同于资助国，或存在某些不可控制的影响因素时。

6、安慰剂对照①当没有已证明有效的干预措施时；②当不给予已证明有效的干预措施至多只会使受试者暴露于暂时的不适或延缓症状的缓解时；③当用已证明有效的干预措施作为对比不能产生科学上可靠的结果，而安慰剂是确定干预措施的有效性或安全性所必须的，且不会使受试者遭受严重的风险或不可逆的伤害。

当研究目的是为了确定某一干预措施的安全性和有效性时，使用安慰剂对照比使用积极对照能产生科学上更为可靠的结果。但是，如果使用安慰剂①会剥夺对照组受试者获得已证明有效的干预措施的机会，②使他们暴露在严重的伤害，特别是不可逆的伤害时，那么使用安慰剂不符合伦理学原则。（如手术）

叠加设计

当标准治疗能降低死亡率和减少不可逆病况，但却不能用它作为积极对照或很难解释其结果时（如不同作用机制），可以采用叠加设计，即把待研究的治疗和安慰剂分别叠加到某种标准治疗上。（伴随用药）在改进肿瘤、AIDS、心衰等严重疾病的治疗性试验研究中，叠加设计是一种特别有效的方法。

（风险最小化策略）

安慰剂对照试验

①病情比较稳定、症状不严重者，采取安慰对照不致使病情恶化或延误治疗，可作为对象。②危重病人、病情发展变化快者，不能使用安慰剂，不能丢开传统药。③出现恶化苗头、不良反应者，立即停药，并应及时采取有效的补救措施。④病人要求中断或停用实验用药时，要尊重病人的意愿。

7．受试者选择

⑴入选标准和排除标准受试者的入选与排除标准既有科学问题，也有伦理学问题。要兼顾科学性和实用性的要求。在受试者入选标准上应有更好更广泛的代表性。把某些人群排除研究之外，①不符合利益与负担公平分配的原则；②剥夺了由这些人自己决定是否参与研究的权利，违背尊重人原则；③影响成果在这些人群中的科学应用并承担风险。受试者的选择公正；研究的负担与受益公平分配；避免胁迫和不正当的影响；合理激励与补偿；避免过度劝诱。为了保障受试者的合法权益，签署受试者知情同意书应作为入选的标准之一。张贴招募广告（需经伦理委员会批准）。

⑵脆弱人群：一个重要的问题

原则上，如果科学问题能在普通受试者中得到解决，就不要在脆弱人群中进行试验。

研究者不应因为脆弱人群容易获得和容易驾驭操纵而过度使用脆弱的或处于弱势地位的人群。

涉及儿童的研究

一般而言，儿童不适于进行Ⅰ药物、Ⅱ期疫苗试验。但如果已经在成人证明有效，则在儿童可允许。但研究者必须保证：

①研究不能在成人同样好地进行；②研究是为了获得与儿童健康需求有关的知识；③每个儿童的父/母或法定代表人已获允许；

④已取得在儿童能力范围内的同意（赞同）；⑤儿童拒绝参与试验研究的意愿将受到尊重。

妇女

在涉及育龄妇女的研究中，无论怀孕与否，只有她本人知情同意后才能参与研究。在任何情况下都不得由配偶或性伴代为知情同意。

8、关于多中心研究（国际、国内）

多中心临床研究伦理审查批准方式：要通过本单位的伦理委员会批准，但也需要中心伦理委员会的批件（常用）。医疗机构伦理委员会可以接受组长单位伦理委员会的审查意见，也有权不同意或中止在本机构开展的医学研究。各分机构都是独立的审查主体。

中心伦理委员会及PI责任更大，审查更严。关于国际合作项目

国际合作（国际多中心）项目要重点审查

1、审查是否存在转嫁风险。（黄金大米）

2、是否以国际合作、国际多中心研究之名不正当的变相获利，如变相推销药品食品等。

3、以合作之名非法获取我国人类遗传资源。安庆如果一项研究的风险是由发展中国家承担，而研究所获得的收益由发达国家的受益人群所获，肯定不合伦理。

9、利益冲突和问题利益冲突是伦理审查重点。研究者与厂家、医生/研究者与病人/受试者双重身份、医院医生荣誉与