肺动脉高压治疗进展

肺动脉高压的治疗进展1.什么是肺动脉高压?2.肺动脉高压的诊断？3.肺动脉高压的分类？4.肺动脉高压的发病机制？5.肺动脉高压的治疗？1整理ppt

1.什么是肺动脉高压？肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)是由多种病因引起并有复杂发病机制的疾病。是在一系列肺血管结构及功能改变的基础上发生血流动力学异常而导致的临床综合征。表现为肺循环的压力和阻力的增加，最终导致右心衰竭，治疗棘手。2整理ppt

什么是肺动脉高压？心导管

肺动脉平均压静息下>25mmHg

或运动时

>30mmHg肺动脉高压还需要满足:PCWP≤15mmHg,

肺血管阻力>3wood单位超声心动图筛查

肺动脉收缩压

36-50mmHg (右房压正常下，三尖瓣返流速率2.8-3.4m/sec)3整理ppt心导管能提供什么信息?右心室左心房肺循环压力1压力2血流阻力=(压力1–压力2)¸

血流充盈压肺动脉肺毛细血管楔压右心房4整理ppt心导管检查确认肺高压:

静息下肺动脉平均压>25mmHg确认肺血管阻力升高: >3wood单位或240DSC-5检测左房压的升高判断潜在的钙离子拮抗剂敏感患者鉴别诊断，如肺静脉异位引流评估预后5整理ppt2.肺动脉高压的诊断右心导管进行肺动脉压力测定为诊断PH的金标准多普勒超声心动图因其兀创性及易操作性，更为临床广泛使用，每一个疑似PH的患者都应该行此项检查。不适用于轻度、无症状PH的筛查；三尖瓣反流峰速来估测。

临床特征及影像学变化对于PH的诊断显得尤为重要6整理ppt3.肺动脉高压的分类DanaPoint,CA第四届世界肺高压论坛，2008年2月11-14日7整理ppt

最新临床分类的建议(2008)3.肺部疾病和/或缺氧相关性肺高压2.左心疾病相关性肺高压4.慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)

慢性阻塞性肺病

间质性肺病

睡眠呼吸障碍

长期高原暴露

支气管-肺发育不良(BPD)

发育畸形

收缩功能不全

舒张功能不全瓣膜病5.不明原因或者多重机制引起的肺高压

血液性疾病

骨髓增殖性疾病，脾切除术系统性疾病

.血管类肉瘤病，肺郎氏细胞增多症，神经纤维瘤代谢性疾病

糖元累积症，高雪氏病，甲状腺病先天性心脏病

体肺分流以外的先心病其他：肿瘤阻塞，纤维素性纵膈炎，慢性肾衰的血液透析

1.肺动脉高压

•特发性肺动脉高压IPAH

•遗传性肺动脉高压

BMPR2II ALK1,endoglin

未知

•药物和毒素诱导的PAH•相关性PAH结缔组织病HIV感染门高压体循环-肺循环分流血吸虫病慢性溶血性贫血肺静脉闭塞病(PVOD)和/或肺毛细血管瘤(PCH)8整理ppt肺高血压的临床分类肺动脉高压左心疾病肺部疾病和/或低氧血症慢性血栓/栓塞性疾病混合性9整理ppt

5.肺高血压的治疗肺动脉高压特发性，家族性...静脉闭塞性疾病

*需谨慎*左心疾病

肺部疾病/低氧血症慢性血栓栓塞症近端阻塞远端阻塞混合性内皮素受体拮抗剂

PDE5抑制剂前列环素钙离子拮抗剂

多样化肺动脉内膜剥脱术治疗同PAHACEi,beta受体阻滞剂,利尿剂、强心剂、手术长期吸氧10整理pptTheTimes11整理ppt特发性肺动脉高压的流行病学NumberofCasesIncidence(permillion)Prevalence(permillion)MeanAge(years)NIH19871871–2-36Belgium1996241.7-45France200625916.552Scotland,UK20071752.6(3.3)9(25)48Rich1987,Abenhaim1996,Humbert2006,Peacock200712整理ppt未治疗的特发性PAH和

硬皮病相关性PAH的预后（中位存活期）D'AlonzoGEAnnInternMed1991;KatoICancer2001;KawutSMChest2003;CowieM,personalcommunication;KingTE,AJRCCM2000.0123456WHOI-II级的IPAHWHOIII级的IPAH硬皮病相关的PAH结直肠癌WHOIV级的IPAH肺癌存活时间(年)易发生的心衰6个月2.6年4.9年1.2年特发性肺纤维化13整理ppt肺动脉高压的预后若缺乏及时的诊断与治疗，PAH患者常常在5年内死亡。

中位生存期（年）1981~1985年

2.8

近年

3.6

1981~1985生存率（%）近年生存率（%）

1年

6884

3年

4867

5年

345814整理ppt肺静脉闭塞病特发性PAH15整理ppt肺部疾病和/或低氧血症的肺高压16整理ppt左心疾病：左房压增高

舒张性左室疾病17整理ppt左心疾病：左房压增高

舒张性左室疾病18整理ppt慢性血栓和/或栓塞性疾病导致的肺高压近端肺动脉阻塞远端肺动脉阻塞肺栓子肿瘤，寄生虫，异物19整理ppt20整理pptPAH的图示以及疾病的进展无症状期(NYHA/WHOI)时间水平症状期(NYHA/WHOII-III)严重症状期(NYHA/WHOIV)心输出量肺动脉压力肺血管阻力右心室功能运动耐量21整理ppt内皮平滑肌内膜增生肥厚肥厚增生血栓丛样病变正常血管收缩晚期病变时间CO肺动脉压临床前期症状期/稳定期右室衰竭肺高压和右室衰竭的进展22整理ppt4.肺动脉高压的发病机制尚未完全阐明1.缩血管物质与舒血管物质的失衡

肺血管收缩、2.促增殖物质与抗增殖物质失衡

肺动脉平滑肌细胞(PASMC)增殖3.抗凝及促凝物质的失衡

肺血栓形成23整理ppt5.肺动脉高压的治疗目前对PAH的治疗正是试图通过作用于不同靶点，恢复这些系统的平衡。24整理ppt

5.肺动脉高压的治疗PAH的一般治疗：一般性治疗：吸氧、利尿、抗凝及使用钙通道拮抗剂(CCB)等。2009年美国心脏病学会基金会／美国心脏病学会达成的专家共识与2008年的Dana分类推荐：所有PAH患者进行华法令抗凝治疗，但在另一些PAH治疗指南中，对于非特发性肺动脉高压(fPAH)的PAH患者抗凝治疗的态度则比较保守。

CCB的应用可提高急性血管反应阳性的PAH患者的5年生存率，但只对6．8％的患者具有长期疗效；同时，急性血管反应性测试可能会加重左心室舒张末期压力升高的PAH患者的病情。此类患者不应该采用CCB治疗。25整理ppt

5.肺动脉高压的治疗PAH的靶向治疗：目前随着对PAH病理生理过程认识的不断深入，针对PAH病理过程中，不同作用途径的靶向治疗逐渐被运用于临床。这些治疗不仅改善了PAH患者的临床症状，而且提高了患者的生存率。主要包括：

1）.吸入NO：N0作为一种内皮源性的血管舒张剂，通过激活鸟苷酸环化酶一环磷酸鸟苷信号通路，舒张肺血管，并抑制PASMC（肺动脉平滑肌细胞）增殖。PAH的发生与内皮型一氧化氮合酶表达减少所致的NO生成障碍相关。因此，吸入NO已经成为治疗PAH的有效方法之一。但吸入NO可导致肺损伤，且只对小部分PAH患者有效，因而限制了其在PAH治疗中的使用。26整理ppt5.肺动脉高压的治疗2）.内皮素受体拮抗剂：内皮素一1是导致肺血管收缩的重要物质之一，内皮素一l可促进PASMC增殖、肺间质纤维化及肺血管炎症反应。其生物学功能主要通过作用于内皮素A、内皮素B两种不同的受体而发挥作用。目前批准上市的几种内皮素受体拮抗剂中，波生坦为非选择性的内皮素受体拮抗剂，而安倍生坦和西他生坦则为选择性的内皮素A受体拮抗剂。27整理ppt5.肺动脉高压的治疗临床应用显示，选择性及非选择性的内皮素受体拮抗剂都能改善血流动力学状况、提高肺血管内皮功能、延缓右心室肥厚及肺血管重塑，从而提高PAH患者的生存率。一项双盲、随机、安慰剂对照研究发现，口服波生坦可拮抗急性缺氧导致的肺动脉压力及肺血管阻力的增高，并改善PAH引起的运动耐量下降，而不影响心输出量及全身血压。28整理ppt5.肺动脉高压的治疗3）.前列环素：即前列腺素I2(prostaglandin12，PGl2):作为血管内皮细胞中花生四烯酸的主要代谢产物，通过cAMP，发挥舒张肺血管及抗肺血管重塑的作用；而且，PGI：还是一种血小板激活的抑制剂。因此，PGI：是一类非常引人关注的PAH治疗药物。目前已批准用于临床治疗PAH的前列环素类药物主要包括：

依前列醇，作为一种短效的、合成类前列环素类似物，该药可产生与前列环素几乎相同的药理学作用。

伊洛前列素：具有比依前列醇更长的半衰期(30min)，直接作用于肺血管床而发挥作用。一项回顾性的多中心研究认为伊洛前列素在用药初期具有良好的疗效，而远期的疗效则不够理想。29整理ppt5.肺动脉高压的治疗曲前列环素与依前列醇药物学作用类似，但具有更长的半衰期(2～4h)。随机对照临床研究表明，对于使用波生坦以及西地那非后仍然有症状的PAH患者，吸入曲前列环素能提高患者的运动耐量及生活质量，且具有良好的安全性与耐受性。贝前列环素是目前惟一一种口服的前列环素类似物，多中心临床研究结果表明，贝前列环素能够降低肺动脉压力，并显著提高PAH患者的运动耐量30整理ppt

5.肺动脉高压的治疗4）.磷酸二酯酶抑制剂:由NO激活的环磷酸鸟苷在磷酸二酯酶一5(PDE一5)的水解作用下很快失活。因此，可抑制环磷酸鸟苷降解的PDE-5抑制剂成为一种合乎逻辑的PAH治疗药物。目前美国FDA已经批准口服长效PDE一5抑制剂西地那非(万艾可)与他达那非用于治疗PAH，以提高患者的运动耐量并延缓疾病的进展。伐地那非目前还未获得FDA批准。一项多中心研究认为，长期使用伐地那非具有治疗PAH的作用，且具有良好的耐受性和持续疗效。31整理ppt5.肺动脉高压的治疗5）.联合靶向治疗:

部分PAH患者在接受单一途径的新型靶向治疗后,仍无法改善严重的右心功能及血流动力学障碍。因此，能够改善这部分顽固性PAH患者预后的联合靶向治疗受到了人们的广泛关注。主要包括：内皮素受体拮抗剂+前列环素类内皮素受体拮抗剂+磷酸二酯酶抑制剂前列环素类+磷酸二酯酶抑制剂

32整理ppt

5.肺动脉高压的治疗最新研究证实，口服西地那非联合长期静注依前列醇可显著提升患者运动耐量，改善血流动力学状况，延缓病情恶化，且不增加西地那非不良反应的发生率。Stavros等研究发现，西他生坦不影响西地那非的药代动力学及药效学，因此这两种药物联合治疗时，无需调整剂量。33整理ppt

5.肺动脉高压的治疗新型靶向药物及相关的联合治疗极大改善了PAH患者的预后，但仍存在不良反应无法耐受、价格昂贵、给药方式复杂等一系列问题。最近几年，随着对PAH发病机制的进一步研究，各种新型治疗手段也不断出现。PAH的新型治疗手段包括：RhoA／R()CK信号转导通路抑制剂（法舒地尔）；可溶性鸟苷酸环化酶途径；酪氨酸激酶抑制剂；血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide，VIP)；KATr通道开放剂，他丁类药物34整理ppt

5.肺动脉高压的治疗其他PAH治疗新靶点：过氧化物酶增殖体激活；C型利纳肽能通过抑制肺血管内皮细胞凋亡并促进其再生，从而改善PAH的症状。目前，这些治疗PAH的新靶点虽然还缺乏大量的动物及临床研究资料，但也为开发治疗PAH的新型化合物提供了的方向。35整理ppt肺高血压的分类和治疗（总结）肺动脉高压特发性，家族性...静脉闭塞性疾病

*需谨慎*左心疾病/肺部疾病/低氧血症慢性血栓栓塞症近端阻塞远端阻塞混合性内皮素受体拮抗剂：波生坦，司他生坦，安贝生坦

PDE5抑制剂：西地那非，他达那非；伐地那非，

钙离子拮抗剂前列环素：依前列醇，依洛前列素，曲前列环素，钙离子拮抗剂

ACEI，B受体阻滞剂，利尿、强心、扩管；手术（房间隔造口术，肺移植术）

长期吸氧

多样化肺动脉内膜剥脱术治疗同PAH36整理ppt效果不佳摘自第4届世界PAH会议DanaPoint,CA

Feb11-14,2008房间隔造口术(E/B)肺移植,心肺移植

(E/B)有反应者钙离子拮抗剂

（A）NYHAI/II继续用药IV依前列醇（A）皮下注射曲前列素（B）吸入的伊洛前列素（B）ERA/PDE5抑制剂(B)IV伊洛前列素（C）IV曲前列素（C）内皮素受体拮抗剂

/PDE5抑制剂

(A)内皮素受体拮抗剂

/PDE5抑制剂(A)吸入伊洛前列素（A）IV依前列醇（A）皮下注射曲前列素（B）IV伊洛前列素（C）IV曲前列素（C）贝前列素（C）专家推荐；抗凝治疗（IPAH,E/A;APAH,E/B)