乳腺癌的内科治疗

乳腺癌的内科治疗乳腺癌的主要治疗方法手术治疗放射治疗化疗内分泌治疗各期乳腺癌治疗原则I期：手术治疗（改良根治或保乳手术），目前趋向保乳＋放疗。对高危病人可考虑术后化疗II期：先手术（也可先化疗），术后化疗，选择性放疗。III期：一般先行化疗，然后手术，术后化、放疗。

以上各期病人，如果受体阳性，则在化放疗结束后给予内分泌治疗;Her2过表达者考虑生物治疗IV期：采用化疗和内分泌治疗为主的综合治疗哪些病人需要行术后辅助化疗？EBCTCG:年龄与化疗效果的关系________________________________________

年减少率_____________________年龄（岁）复发（％）死亡（％）_________________________________全部23.8±2.215.2±2.4<4037±727±840-4934±527±550-5922±414±460-6918±48±4≥70未报道未报道_________________________________淋巴结状态与辅助治疗(NSABPB16)NSABP－16（1296例）：比较腋淋巴结＋，ER＋患者术后单用TAM与TAM＋化疗的疗效1、随机分组：①单用TAM；②AC＋TAM；③PAF＋TAM2、结果：化疗＋TAM组患者DFS

显著高于单用TAM组淋巴结状态与辅助治疗(NSABP-20)NSABP－20：比较ER（＋）、腋淋巴结（－）患者术后单用TAM和TAM＋化疗的疗效（2363例）1、随机分组：①单用TAM；②MF＋TAM；③CMF＋TAM2、结果：MFT和CMFT的疗效（OS

与DFS）优于TAM，其中在49岁以下的患者中疗效最为显著腋窝淋巴结阴性患者

术后辅助化疗指征乳腺肿块直径大于2.0cmER阴性组织学分级为Ⅲ级Her－2／neu阳性脉管瘤栓年龄<35岁哪些患者需要术后辅助治疗？对淋巴结阳性及具有高危复发转移因素的淋巴结阴性患者应给与辅助治疗最佳治疗方案是什么？确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验研究方案结果NSABP15-BCMF×6,CA×4CA=CMFNCIofCanadaCEF×6,CMF×6CEF优于CMFSWOGCAF×6,CMF×6CAF优于CMF辅助化疗疗效的比较EBCTCGMeta-分析治疗每年危险性降低,%复发死亡多药联合化疗vs 23.5 15

不化疗(1995) (P<.00001) (P<.00001)蒽环类联合化疗vs 12 11

CMF(1995) (P=.006) (P=.02)蒽环类联合化疗vs10.8 15.7CMF(2000) (P=.0005) (P<.00001) EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet.1998;352:930-942.最佳治疗方案是什么？对多数患者而言，含蒽环类药方案是最常用方案少数低危患者可选用CMF方案含紫杉类药方案是否优于

非紫杉类药方案？CALGB9344辅助治疗研究

Update11/00HendersonetalP175/3hx4NoneN=3170淋巴结+绝经前或绝经后

ER+orPR+

随机

化A=DoxorubicinC=CylophosphamideP=PaclitaxelA60Cx4A75Cx4A90+G-CSFCx4ER+orPR+患者接受Tamoxifen治疗5年NoneCALGB9344/Intergroup0148n=3121A:60=75=90mg/m2P175mg/m2(3h)RR:Recur:17%RR:Death18%Hendersonetal.JCO2003RecommendedTamifER(+)AfterchemoRxC:600mg/m2NSABPB-28试验（LN＋）

P225mg/m2/3h

q3wkx4

A(60)C(600)q3wkx4ACx4Tamoxifen20mgpoqdx5yrconcurrentwithchemotherapy(forpatients

50yearsandthose<50withER+and/orPR+tumors)Post-lumpectomybreastXRTafterchemotherapyRANDOMI

ZAT

IONPatientPopulation

(n=3,060)StratificationNumberof positivenodesTamoxifenadministrationTypeofsurgeryDisease-FreeSurvivalAllPatientsACT1531pts,400eventsAC1528pts,461eventsRR=0.83p=0.00876%72%%YearsOverallSurvivalAllPatientsACT1531pts,243deathsAC1528pts,255deathsRR=0.94p=0.4685%85%%YearsTACwithFACintheAdjuvantTreatmentof

LN+BreastCancerDocetaxel 75mg/m2

Doxorubicin 50mg/m2Cyclophosphamide 500mg/m25-FU 500mg/m2

Doxorubicin 50mg/m2Cyclophosphamide 500mg/m2FACTACRDexamethasonepremedication,8mgbid,3daysProphylacticCipro

500mgbid,day5-14Every3weeksx6cyclesStratification:Nodes:

1-3

4+CenterBCIRG001StudyDisease-FreeSurvival(ITT)

75%

N

Events

HR

P-value StratifiedLogRankTAC

745

172

0.72

.0010

FAC

746

227

1.00.80.60.40.20.00612182430364248546066FACTACCumulativeprobability68%DFSTime(months)28%reductioninrecurrence

OverallSurvival(ITT)

1.00.80.60.40.20.00612182430364248546066FACTACCumulativeProbability87%81%

N

Events

HR

P-value StratifiedLog-Rank

TAC

745

91

0.70

.0080

FAC

746

130

SurvivalTime(months)30%reductionindeathsDFSbyNodes%AliveandDisease-Free061218243036424854606606121824303642485460661009080706050FACTAC1009080706050FACTACHR=0.83P=0.17HR=0.61P=0.00091-3Nodes4+NodesTimetoFirstEventTimetoFirstEventRatioofHRs1.34p=0.1457紫杉类药物在乳腺癌

辅助治疗中的作用对高危乳腺癌，特别是ER－且有淋巴结转移的病人，可考虑使用含紫杉醇的联合方案。依据BCIRG001初步试验结果，对腋窝淋巴结转移1～3枚的患者，TAC方案显著优于FAC方案，能显著提高患者的DFS和OS。辅助化疗存在的问题对受体阳性、特别是绝经后病人，辅助化疗提高疗效的作用不明显含紫杉醇方案对受体阳性乳腺癌的疗效提高不明显。含多西紫杉醇方案对4个阳性淋巴结的疗效并不优于FAC方案ER-ER+BREASTCANCER:GENEEXPRESSIONPROFILINGUSINGDNAMICROARRAYTECHNOLOGYC.SotiriouandE.LiuincollaborationwithA.Harris,NCI,2001OnediseaseAnotherdisease!第一个用于乳腺癌辅助内分泌治疗的药物

他莫昔芬（三苯氧胺）Tamoxifen:

ImprovementinDisease-FreeSurvival

ReprintedfromTheLancet,vol351,EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup,1451,1998,

withpermissionfromElsevierScience.Years100%Recurrence-free90806040200510+0Node-ve:14.9%SD1.4:2P<0.00001Node+ve:15.2%SD2.5:2P<0.00001Node-veNode+ve87.479.274.975.664.359.758.344.570503010AbsoluteRecurrenceReductionTamoxifen(~5y)PlaceboPlaceboTamoxifen(~5y)RecurrenceasFirstEvent三苯氧胺降低复发 47%(5年)

降低死亡 26%(5年)降低对侧乳腺癌发生风险一半EBCTCGoverview,2000 5yTam

10yTam (N=593) (N=579)

PValue

Disease-freesurvival 82% 78% 0.03Overallsurvival 94% 91% 0.07

Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684.NSABPB-14:

NoBenefitofExtendingTamoxifen三苯氧胺副作用:子宫内膜癌、血栓栓塞风险，长期使用产生抗药等TAM：能提高早期乳腺癌疗效吗？辅助TAM优于不用TAM；5年优于2年；10年不增加疗效；序贯优于联合。

化疗与TAM的给药顺序？

确定化疗内分泌治疗顺序的临床试验

（SWOGBreastCancerIntergroupTrial0100）

1、单用TAM：361例

2、CAF＋TAM同时给药组：550例

3、CAF与TAM序贯给药组：566例

结果：单用、同时、序贯组病人8年无病生存率分别为55％、62％、67％；总生存率分别为67％、71％73％。（徐兵河.中国医学论坛报，2002年，28（28）：41版）±芳香化酶抑制剂优于TAM吗？NSABP-B33

Tamx5yExemestanex5yN=1598(atclosure)已经发表和未发表的芳香化酶抑制剂的大规模辅助试验ATACN=6241IESN=4742MA-17N=5187TEAMtrialN=7000Exemestanex5yABCSG8N=4000Tam2-3yAnastrozole3-2yBIG1-98N=8028Letrozolex5yTam2-3yLetrozole3yLetrozole3yTam3yMA-27N=6830(targetaccrual)ExemestaneCelecoxiborAnastrozoleCelecoxibTOTAL=24,198(published)TOTAL=19,428

(unpublished)芳香化酶抑制剂用于乳腺癌术后辅助治疗ATAC试验：阿那曲唑（瑞宁得）5年vs三苯氧胺5年MA17试验：三苯氧胺5年＋来曲唑（弗隆）5年vs三苯氧胺5年IES031试验：三苯氧胺＋依西美坦（阿诺新）5年vs三苯氧胺5年Big-198试验：三苯氧胺5年

vs来曲唑（弗隆）5年vs三苯氧胺2年

来曲唑3年vs来曲唑2年

三苯氧胺3年对绝经后乳腺癌病人，手术后使用来曲唑、阿那曲唑、依西美坦可代替三苯氧胺成为新的标准治疗乳腺癌术后内分泌治疗的选择首先使用：阿那曲唑，来曲唑TAM2～3年后：依西美坦、阿那曲唑TAM5年后：来曲唑1K2KP85PI3KShcGrb2Grb2AktCellcycleprogressionsurvivalRasRafMEK1/2MAPKproliferationPTENGSK-3mTORFKHRBadCyclinD1p27Anti-ErbB(HER1-2)receptor

Mabs(C225,EMD72000,Abx,

trastuzumab,2C4)Anti-HER1,HER2,HER4

tyrosinekinaseinhibitors

(ZD1839,OSI-774,EKB-569,

GW-2016,CI-1033)RASfarnesyltransferaseinhibitors(BMS-214662,R115777)RAFinhibitors(BAY43-9006)MEKinhibitors(CI-1040)mTORinhibitors(CCI-779,RAD-001)TargetedtherapiesinbreastcancerSosSos中位生存期的缩短HER2

扩增/过度表达 3年

HER2

正常表达 6-7年HER2受体过度表达HER2原癌基因扩增人体表皮生长因子受体２－对肿瘤预后的影响SlamonDJetal.Science1987;235:177–82HER2的意义：HER2阳性与内分泌治疗及部分化疗耐药密切相关，是重要的预后指标HER2是赫赛汀的作用靶点，因此，也是预测赫赛汀疗效的重要指标曲妥株单抗：靶向肿瘤基因的人源化单抗用于治疗HER2阳性乳腺癌治疗结果生存率提高达45%疗效改善并持续维持生活质量95%人源化,5%鼠抗，具有高度亲和性(Kd=0.1nM)和特异性，显著降低免疫原性(HAMA)BindingofHerceptin®toHER2曲妥株单抗辅助治疗循证医学证据新英格兰杂志2005年10月北美研究结果发表新英格兰杂志2005年10月HERA研究结果发表新英格兰杂志2006年2月FinHER结果发表曲妥株单抗辅助治疗疗效汇总(1)方案随访时间评估病人数DFS风险远处转移DFS风险OS风险联合2年33510.480.470.672p=3x10-122p=8x10-102p=0.015NSABP-B31

NCCTGN9831

综合分析序贯1年33870.540.510.76p<0.0001p<0.0001p=0.26HERAa具有统计学意义AC

DHDcarboH联合2年32220.49a0.61aBCIRG006倾向非赫赛汀®治疗012HERADFS1年NSABPB-31/NCCTGN9831综合分析DFS2年HERAOS1年北美临床综合分析OS2年中位随访时间倾向赫赛汀®治疗HRBCIRG006ACDHDFSBCIRG006DCarboHDFS2年2年曲妥株单抗辅助治疗疗效汇总(2)曲妥株单抗辅助治疗心脏安全性汇总分析a心衰及心脏死亡事件CHF,n(%)

Cardiac

death,n3

(0.4)1AC

T30

(3.5)0AC

TH0

(0)1Nil9

(0.5)0H

1year1

(0.1)0AC

D18

(1.7)0AC

DH1

(0.1)0D

carboHNSABP-B31HERABCIRG0060a

(0)AC

T20a

(3.3)AC

TH13a

(2.2)ACTHNCCTGN9831乳腺癌辅助治疗共识（1）对淋巴结阳性的患者，应给予手术后辅助化疗对淋巴结阴性的患者，应选择有高危复发因素者进行辅助治疗化疗对绝经前、后患者均能降低死亡率对ER阳性的患者，应考虑内分泌治疗；化疗与TAM序贯给药优于同时给药乳腺癌辅助治疗共识（2）含蒽环类药方案优于非蒽环类方案含紫杉醇方案对ER阴性等高危乳癌可能优于不含紫杉醇方案；含多西紫杉醇方案对1～3枚淋巴结转移的乳腺癌优于不含泰索帝方案。化疗周期一般应给6个；TAM服药时间以5年为佳。AI对绝经后患者的疗效优于TAM对HER2阳性的患者，可考虑辅助曲妥株单抗治疗乳腺癌术后5年内约30%的病人肿瘤复发和转移乳腺癌首次复发的预后因素_______________________________________

预后因素不良因素____________________________________________________转移方式转移部位数>2个部位转移部位脑转移软脑膜转移肝转移肺的癌性淋巴管炎临床特征辅助化疗既往辅助治疗无病生存期(DFI)DFI短(<18-24个月)行为状态(PS)PS差(WHO>2)

血清乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶(LDH)升高初始分期原发肿瘤大(>20-30mm）

分化差

S期细胞比例高

ER阴性区域淋巴结状况腋淋巴结阳性_____________________________________________________ManagementofMetastaticBreastCancerDiagnosisofmetastaticbreastcancerDeterminationofsitesandextentofdiseaseAssessmentofHER2,hormonalreceptorstatus,disease-freeinterval,age,andmenopausalstatusNolife-threateningdiseaseHormone-responsiveHormone-unresponsive,orLife-threateningdisease1st-linehormonaltherapy1st-linechemotherapyResponseNoResponse2nd-linehormonaltherapy2nd-linechemotherapyProgressionProgressionProgressionProgression3rd-linehormonaltherapyResponseNoResponseNoResponse3rd-linechemotherapySupportivecare乳腺癌单药一线治疗效果_____________________________________________活性有效率（％）药物_____________________________________________高毒活性>40表阿霉素、阿霉素、多西紫杉醇、紫杉醇中度活性25－40环磷酰胺、氟尿嘧啶、异环磷酰胺、氨甲喋呤、米托蒽醌、丝裂霉素、长春瑞滨、顺铂、吉西他滨低度活性<25放线菌素D、卡铂、足叶乙甙、去甲氧柔红霉素、马法兰、长春地辛_____________________________________________HowShouldChemoTherapyDrugsBeGiven?ECOG1193First-lineMetastaticSledgeetal.JCO2003RRTTFOSX-OverRRA60/m236%619.122%T175(24hr)/m234%6.322.520%AT50&150(24hr)/m247%8.222.4N/AX-OverTTF4.54.2N/A晚期乳腺癌维持化疗的III期试验_____________________________________________________作者例数诱导治疗维持治疗中位TTP中位生存期(月）（月）___________________________________________________________Coates305AC或CMF3持续AC或CMF6.010.7

间断AC或CMF4.09.4Muss250FAC6CMF9.416.0

无治疗6.714.9Cocconi95CMF6继续CMF治疗15.234.5无治疗15.633.1法国EPI392FEC-754FEC-75710.317.9研究组FEC-1004FEC-5088.3*18.9FEC-1004无治疗6.216.3___________________________________________________________*有显著差异晚期乳腺癌大剂量化疗临床试验——————————————————————————————————作者例数试验设计结果____________________________________________________________Bezwoda等906－8周期常规剂量CNV大剂量组DFS与OSvs2周期HDCNV优于常规剂量组Peters等98常规剂量AFM获CR后随机立即治疗组DFS优于分为：立即vs延迟CPB延迟组（P=0.008)

治疗组(即复发后再治疗)；延迟组OS优于立即治疗组(p=0.04)Statmauer等199应用常规CAF或CMF有效的无差异病人随机分为：CMF维持vsCTCbLotz等61在常规化疗后随机分为:CMA两组OS无差异

vs常规剂量化疗_____________________________________________________________CNV:

CTX,MIT,VCR;AFM:ADM,5-FU,MTX;CBP:CTX,BCNU,DDP;CMA:MIT,CTX,MEL晚期转移性乳腺癌（MBC）一线化疗迄今为止，对MBC尚无«金标准

»化疗方案。应根据患者特点、治疗目的制定个体化方案。晚期转移性乳腺癌（MBC）一线化疗单药序贯化疗或同时联合化疗：两者均为有效选择方案(ASCOEducational2003;ESMOrecommendations2003)序贯单药化疗可用于转移部位少、无重要器官转移的无症状患者:优先考虑的是耐受性和生活质量。联合化疗适用于病变广泛且有症状，需要使肿瘤迅速缩小的患者。TreatmentofMetastaticBreastCancerAnthracyclinesTaxanesNewTherapies100%50%25%ORR60-80%TTP8-12moSurvival<24moORR22-41%TTP4moSurvival10-12moORR<20%TTP3-4moSurvival<11moPatientsTreated(%)ORR=overallresponserateTTP=timetodiseaseprogressionMechanismsofAnthracycline-resistanceMDR-1andP-gpMRPGSHandGSTTopo-ⅡDefinitionofAnthracycline-resistanceProgressionwhileonadjuvantanthracyclinesNoresponseorprogressiontoobjectiveresponsetofirst-lineanthracyclinetherapyforMBC蒽环类耐药性乳腺癌的单药治疗—————————————————————药物有效率（％）—————————————————————紫杉醇22～48多西紫杉醇（泰索帝）32～57去甲长春花碱52（21／40）卡培他滨（希罗达）36（8／22）—————————————————————CombinationChemotherapyofAnthracycline-resistantBreastCancer________________________________________________________Authorsregimens

RR(％)——————————————————————————————————KrogerN,etalPTX+highdose5-FU24hcon.inf58

TXT+DDP46SpielmannM,etalTXT80mg/m2,DDP80mg/m2,d1×2136(12/33)FountzilasG,etalTXT75mg/m2,d1;Gemsa1g/m2,d1,836(14/39)VassilomanolakisDDP75mg/m2,d1;NVB25mg/m2,d1,849(26/53)FriedG,etalDDP50mg/m2,d1;Vp-1650mg/m2,po,d1-1746(12/26)——————————————————————————————————蒽环类耐药性乳腺癌化疗的临床试验______________________________________________例数CR(%)PR(%)SD(%)PR(%)有效率(%)________________________________________________________健择＋顺铂＊472(4.3)18(38.3)18(38.3)9(19.1)42.6泰索帝＋希罗达＊＊162(12.5)7(43.8)4(25.0)3(18.7)56.3________________________________________________________＊徐兵河，等.中国癌症杂志，2003，13（6）：579~581＊＊徐兵河，等.癌症进展杂志，2004，2（1）18～20蒽环类耐药性乳腺癌的化疗健择＋紫杉醇泰索帝＋希罗达晚期乳腺癌化疗的不足之处对正常细胞有杀伤作用，副作用较大缓解期较短需要升血、止吐、甚至住院治疗，费用较大影响患者生活质量，使用常不方便EstrogenbiosynthesisTumourcellNucleusInhibitionofEstrogen-DependentGrowthInhibitionofgrowthEstrogenbiosynthesisAntiestrogensAromataseinhibitors2023/9/868EndocrineAgentsforBreastCancer

SERMsTamoxifenToremifeneRaloxifene*EstrogensEstradiolDESER-DownRegulatorFulvestrant

AromataseInhibitorsAnastrazoleLetrozoleExemestaneProgestinsMegestrolAcetateMPAAndrogensFluoxymesteroneLHRHanalogs*Investigational晚期乳腺癌的内分泌治疗对正常细胞影响小，副作用小一旦有效，缓解期较长不需要升血、止吐治疗，副作用较小对患者生活质量无明显影响，使用方便受体状态与内分泌治疗疗效受体状态

有效率（％）ER＋，PR＋60～70ER＋，PR－30～40ER－，PR＋30～40ER－，PR－＜10受体状态不明20～35CRPR

6月SDPD10080

60

4020001224364860月生存率(%)P<0.0001012243610080604020

0月P<0.0003TAM：一线内分泌治疗AG：二线内分泌治疗J.R.Robertsonetal:Eur.J.ofCan.V33.No11.1997生存率(%)晚期病人内分泌治疗后的生存状况第一代第二代第三代三代芳香化酶抑制剂非甾体类抑制剂氨鲁米特法屈唑阿那曲唑来曲唑甾体类灭活剂

睾内酯福美司坦依西美坦*有统计学意义.Kaufmannetal.JClinOncol.2000(inpress);Buzdaretal.Cancer.1998;Dombernowskyetal.JClinOncol.1998.芳香化酶抑制剂vs醋酸甲地孕酮:结果患者数CR+PR,%中位TTP（月）中位生存期（月）来曲唑2.5mgvs醋酸甲地孕酮174vs18923.6vs16.4*5.6vs5.525.3vs21.5阿那曲唑1mgvs醋酸甲地孕酮263vs25312.4vs12.24.8vs4.626.7vs22.5*依西美坦25mg

vs醋酸甲地孕酮366vs40315.0vs12.44.7vs3.8*NRvs28.4*第三代AI一线治疗疗效总览1K2KP85PI3KShcGrb2Grb2AktCellcycleprogressionsurvivalRasRafMEK1/2MAPKproliferationPTENGSK-3mTORFKHRBadCyclinD1p27Anti-ErbB(HER1-2)receptor

Mabs(C225,EMD72000,Abx,

trastuzumab,2C4)Anti-HER1,HER2,HER4

tyrosinekinaseinhibitors

(ZD1839,OSI-774,EKB-569,

GW-2016,CI-1033)RASfarnesyltransferaseinhibitors(BMS-214662,R115777)RAFinhibitors(BAY43-9006)MEKinhibitors(CI-1040)mTORinhibitors(CCI-779,RAD-001)TargetedtherapiesinbreastcancerSosSos

Herceptin与化疗药物的协同作用协同作用:

铂类

多西紫杉醇

去甲长春花碱

放疗迭加作用:

阿霉素

紫杉醇

环磷酰胺拮抗作用: 5-FluorouracilHercetpin单药治疗晚期乳腺癌的疗—————————————————————

HO649gHO551gHO650

（关键试验）（Ⅱ期）（关键试验）_____________________________________________n(intent-to-treat)22246114#CR817#PR26423

有效率15％11％26％中位缓解期（月）9.16.618.8中位生存期（月）131424.4______________________________________________晚期乳腺癌应用化疗

Herceptin的结果（Slamonetal.ProcASCO,1998)EGF100151StudyDesignProgressive,HER2+MBCorLABCPreviouslytreatedwithanthracycline,taxaneandtrastuzumabNopriorcapecitabineMeasurablediseasebyRECISTLVEF≥institutionLLNLapatinib1250mgpo

qdcontinuously+

Capecitabine2000mg/m2/d

podays1-14q3wkCapecitabine2500mg/m2/d

podays1-14q3wkPtsontreatmentuntilprogressionorunacceptabletoxicity,thenfollowedforsurvivalStratification:DiseasesitesStageofdiseaseCameronetal.ESMO2006.RandomizedN=324(Nov152005)RANDOMI

ZAT

IONTimetoProgression(TTP)BasedonIndependentReview0102030405060Time(weeks)700.00004P-value(log-rank,1-sided)72(45%)49(30%)Progressedordied0.49(0.34,0.71)Hazardratio(95%CI)19.1(4.4mo)36.7(8.4mo)MedianTTP,wk161163No.ofptsCapecitabineLapatinib+Capecitabine0.20.40.60.80.01.0CumulativeProgression-FreeSurvivalProgression-FreeSurvival(PFS)BasedonIndependentReview0102030405060Time(weeks)700.00001P-value(log-rank,1-sided)76(47%)49(30%)Progressedordied0.47(0.33,0.67)Hazardratio(95%CI)17.9(4.1mo)36.7(8.4mo)MedianPFS,wk161163No.ofptsCapecitabineLapatinib+Capecitabine0.20.40.60.80.01.0CumulativeProgression-FreeSurvivalE2100: