通心络胶囊对急性冠状动脉综合征介入治疗后血小板活化状态和内皮功能的影响

通心络胶囊对急性冠状动脉综合征介入治疗后血小板活化状态和内皮功能的影响

急性冠状动脉综合征（acs）是由冠状动脉粥样硬化和血栓形成引起的一过性临床综合征，包括由非st腔突出形成的急性st段性高血压、非st腔突出形成的心绞痛和起源性猝死。死亡率和致残率非常高。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention,PCI)已成为ACS的常规治疗方法,已经被越来越多的患者所接受,但其术后再狭窄和支架内血栓事件是介入医生面临的重大课题,而血管内皮的损伤和血小板的活化是PCI术后支架内血栓形成的重要原因。尽管阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物及药物支架的应用大幅度降低了PCI术后血栓的形成和再狭窄的发生率,但药物支架术后1年内仍然约有5%~10%的冠脉内再狭窄的发生率及迟发性血栓的形成,以致于诸多临床心血管事件的发生。我们探讨通心络胶囊对ACS患者介入治疗术后血小板活化及内皮功能以及预后的影响,为PCI后冠脉内血栓形成及再狭窄的防治提供新的途径。数据和方法1两组患者一般资料及冠状动脉造影情况选择我院心内科2007年7月—2010年2月收治的ACS住院患者160例,均符合2000年9月欧洲心脏病协会制定的ACS诊断标准,并经冠状动脉造影所证实。排除心力衰竭,慢性阻塞性肺病,严重瓣膜性心脏病,严重肝、肾功能不全,甲状腺疾病,严重血液系统疾病及恶性肿瘤。按随机数字表法分为两组,每组各80例。通心络胶囊治疗组(简称通心络组)男48例,女32例;年龄62~75岁,平均(71.5±5.6)岁;病程1~12年,平均(5.3±2.8)年;其中急性心肌梗死33例,不稳定性心绞痛47例。常规治疗组(简称常规组)中男46例,女34例;年龄61~75岁,平均(70.7±5.8)岁;病程1~13年,平均(5.7±2.6)年;其中急性心肌梗死31例,不稳定性心绞痛49例。两组患者在性别、年龄、心绞痛类型、病变程度、病程以及合并血压、血脂、血糖等方面比较差异均无统计学意义(表1)。冠脉造影共检出203支病变血管:左前降支病变66支,对角支病变20支,钝圆支病变17支,左回旋支病变46支,右冠状动脉病变40支,左主干病变14支。其中单支病变43例,双支病变66例,多支病变51例。同时选择本院健康体检者50名作为健康对照组,其血压、血脂、血糖、肝功能、肾功能、X线胸片、心电图等检查均在正常范围内,其中男27名,女23名;年龄60~73岁,平均(67.5±6.5)岁。2pi使用治疗常规组PCI前按常规给予氯吡格雷(75mg,杭州赛诺菲-安万特制药有限公司产品,批号:20080090)75mg/d和阿司匹林(每片100mg,德国拜耳医药保健有限公司产品,批号:J20080078)100mg/d至少3天,如果为急诊PCI即在术前给予负荷量氯吡格雷300mg和阿司匹林300mg,PCI后给予阿司匹林、氯吡格雷、β受体阻滞剂、硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂、低分子肝素等药物,通心络组在常规组用药基础上,加上超微粉通心络胶囊(主要成分为全蝎、蜈蚣、水蛭、土鳖虫、蝉蜕5种虫类药,加上人参、冰片、赤芍等药物,每粒含生药0.26g,石家庄以岭药业股份有限公司产品,批号:Z19980015),每次4粒,每天3次。以上两组1个月为1个疗程,治疗2个月和6个月后两组复查CD62p、CD63和糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体复合物、内皮素-1(ET-1)及血浆血管性假血友病因子(vWF)的水平,并测定一氧化氮(NO)和血流介导的内皮依赖性血管舒张功能(FMD)。3观察指标和测试方法3.1志蛋白cd62p、cd3和和gpb/a受体混合物的表达分析采用流式细胞仪(美国MK-3公司)检测血小板表面活性标志蛋白CD62p、CD63和和GPⅡb/Ⅲa受体复合物的表达水平(试剂盒购自上海太阳生物技术公司,批内变异3%,批间变异5%),按说明书标准计算其阳性表达率(%)。3.2血浆et-1表达水平测定采用双抗体夹心固相酶联免疫吸附试验(ELIASE)测定血浆vWF的表达水平(试剂盒购自上海太阳生物技术公司),按说明书上方法操作。用放射免疫测定法测定血浆ET-1的水平(ET放射免疫盒购自解放军总医院),按说明书操作。用酶法测定血浆NO的含量(按晶美生物工程技术有限公司提供的试剂盒说明操作)。3.3静息时肱动脉的压力测量参考ClarksonP等方法,测定患者治疗前和治疗后2个月和6个月后肱动脉内径和血流变化。患者休息10min,取平卧位,右上肢外展15°,肘上2~59cm范围内的肱动脉为靶动脉,采用美国惠利普公司Agilent5500型彩色多普勒超声诊断仪测量静息时肱动脉舒张末期内径(d0),再将袖带放置在右前臂(被测血管远端)充气加压至250mmHg,维持4.5min,随后放气,按上述方法测量放气后45~60s时肱动脉舒张末期内径(d1),超声探头是处于固定位置,每次均取同一部位。上述每个指标均连续测量4个心动周期,取其平均值按公式计算其结果,即FMD=(d1-d0)/d0×100%。3.4再狭窄的定义采用美国惠利普公司Agilent5500型彩色多普勒超声诊断仪以校正立方法(Teichholz法)测量左心室射血分数(EF),EF为相对数(%)。心血管事件包括再发心绞痛、恶性心律失常(室性心动过速,心室颤动)、心力衰竭、心源性猝死等情况。支架内再狭窄(restenosis)的定义:根据直径狭窄百分比来确定是否有再狭窄,直径狭窄≥50%表示有“界定再狭窄”。其评定的指标目前常用晚期管腔丢失(latelumenloss,LLL),LLL的计算公式是支架置入后即刻最小管腔直径(MLD)减去随访期MLD。4治疗前后比较分析方法用SPSS11.0统计软件包统计,所有计量资料数据用表示,两组治疗前后比较采用t检验,3组以上采用方差分析(one-wayANOVA);计数资料采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。通心络对acs患者pci术后心功能指标的影响1ACS患者PCI术前后血小板活化和血管内皮损伤指标的变化比较(表2)结果显示,ACS患者血小板活化指标CD62p、CD63和GPⅡb/Ⅲa受体复合物水平较健康对照组显著增高(P<0.01),反映血管内皮功能的血浆vWF和ET-1的水平也较健康对照组显著增高(P<0.01),FMD和NO显著降低(P<0.01),PCI术后12~24h,CD62p、CD63和GPⅡb/Ⅲ受体复合物以及血浆vWF水平进一步增高,FMD进一步下降,与术前比较差异有统计学意义(P<0.05),虽然ET-1和NO水平较术前差异无统计学意义(P>0.05),但ET-1有升高趋势,NO有下降趋势。2通心络对ACS患者PCI术后血小板活化和血管内皮损伤指标的影响(表3)经过常规治疗和通心络胶囊治疗2个月后,两组患者的血小板活化指标CD62p、CD63和GPⅡb/Ⅲa受体复合物及血浆vWF、ET1的水平较PCI术后均有不同程度的下降(P<0.05,P<0.01),FMD和NO明显升高(P<0.05,P<0.01),但通心络组较常规组对以上指标的影响幅度更大(P<0.05,P<0.01);两组治疗6个月复查上述指标,CD62p、CD63和GPⅡb/Ⅲa受体复合物以及血浆vWF和ET-1水平均较同组治疗2个月时进一步下降,FMD和NO进一步升高(P<0.05,P<0.01),且通心络组与常规组比较,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。3通心络对PCI术后左心功能、心血管事件及再狭窄发生率的影响(表4)通心络组治疗2个月后,反映左心功能的EF值较治疗前明显增加(P<0.05),治疗6个月后EF值增加更明显(P<0.01),另外,与常规组同期比较,通心络组EF值增加更明显(P<0.05)。治疗6个月后再发心绞痛、心力衰竭发生率以及支架内再狭窄发生率均较常规组为低,差异均有统计学意义(P<0.05),而恶性心律失常和猝死发生率差异无统计学意义(P>0.05),但有降低趋势。中心静脉导管行动脉血流动力学在是否治疗时的作用临床研究血小板活化是血栓前状态的重要指标,有研究认为CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa受体复合物均为活化血小板膜糖蛋白,是反映血小板活化的特征性标记物,CD62p是目前最具有特征性的血小板活化的分子标志物,CD63被认为是一种较CD62p更为敏感的血小板活化标记物,GPⅡb/Ⅲa受体复合物与纤维蛋白原结合是多种因素引起血小板聚集的最后共同通路,GPⅡb/Ⅲa受体复合物可更直接反映血小板的活化状态,因此检测这些指标可了解血小板活化程度。本组研究表明,ACS患者D62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa受体复合物水平明显增加,这说明ACS患者发病早期即出现血小板活化程度明显增高,而血小板活化是导致血小板功能亢进的重要原因,ACS的发生与斑块的破裂及血小板功能亢进以及血栓的形成有关。有研究报道,PCI后即刻血小板活化分子标记物CD62p及CD63明显增高,但再灌注治疗后下降,而24h后又逐渐升高。本研究结果也表明,PCI后12~24h后CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa受体复合物水平较PCI术前升高,这反映介入术中导管操作及球囊、支架对对血小板可能有一定的激活,这可能是部分PCI后迟发性血栓形成的重要原因。以袖带短暂阻断肱动脉血流引起反应性血流增加和血管扩张,以高分辨率彩色多谱勒超声仪探测肱动脉内径和血流的变化,是目前评价FMD的重要手段,该方法无创伤、易操作、重复性好,可应用于冠心病诊断的筛选和临床治疗过程的观察。ET-1是血管内皮细胞合成的主要缩血管因子,NO是血管内皮细胞合成的主要血管舒张因子。血管内皮功能损伤时ET-1升高,NO下降,两者比例失调将导致血管舒缩功能异常。vWF主要由血管内皮细胞合成,vWF升高是反映内皮细胞损伤的敏感指标,因此检测血浆ET-1、NO和vWF对判断血栓形成危险、病情轻重以及预后有重要意义。本组研究显示,ACS患者vWF和ET-1明显高于健康对照组,FMD和NO低于健康对照组,与文献报道基本相符,说明ACS患者不仅血小板活化程度增加,血管内皮也受到一定的损伤,这可能是ACS患者易导致斑块破裂、血栓形成以致于心脏事件发生的主要原因之一,另外,ACS患者PCI术后血浆vWF水平较术前明显增高,FMD较术前下降,ET-1有升高趋势,NO呈下降趋势,提示PCI术中导管操作及球囊、支架对血管内皮功能有一定的损伤。冠心病属中医学“胸痹”、“心痛”、“厥心痛”等范畴,其病机以气虚血瘀、痰瘀交阻为常见。通心络胶囊主要成分为人参、全竭、蜈蚣、水蛭、土鳖虫、蝉蜕、冰片、赤芍等药物。现代药理学研究发现,通心络胶囊所含水蛭、全竭、蜈蚣、土鳖虫等虫类物质,具有类水蛭素作用,抑制细胞外基质色合成和分泌以及炎性细胞聚集,而且其蚓激酶样物质具有类蚓激酶样作用,可直接溶解纤维蛋白,而且能激活纤溶酶原为纤溶酶,从而间接溶解纤维蛋白,具有抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。人参茎叶、芦头及果皂甙能促进乳鼠心肌DNA合成,皂甙促进前列腺素I2合成,抑制血栓素形成。赤芍具有扩张冠状动脉,抑制血小板聚集及平滑肌增生,降低血脂及脂质过氧化及保护血管内皮细胞等作用。冰片能提高其他药物的血药浓度,促进胃肠道吸收,能扩张冠状动脉,减慢心率,从而缓解心绞痛。另外,通心络胶囊通过提高体内凝血酶Ⅲ,组织型纤溶酶原激活物(tPA),降低纤维蛋白原(FIB)、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)和血管紧张素Ⅱ水平来调节支架植入术后患者凝血和纤溶系统的平衡,降低ET-1,增加NO和降钙素基因相关肽的含量,但对ACS患者PCI术后不同时期内血小板的活化及血管内皮功能的影响尚未见文献报道。本研究表明,通心络胶囊治疗2个月后,ACS患者血浆CD62