特利加压素临床研究进展

特利加压素临床研究进展

三甘氨酸酪氨酸盐酸盐是一种合成血管酪氨酸盐酸盐的长期药物。特利加压素是由从天然激素赖氨酸加压素衍生而来,是一个前体药物,自身几乎没有药理作用,在体内其三甘氨酰基被酶切除,从而缓慢释放活性代谢产物赖氨酸加压素,发挥临床疗效。国内外对特利加压素的临床应用以及作用机制等方面有不少研究。现将特利加压素的临床研究进展作一概述,为临床使用提供用药参考。1特利加压素治疗hrs的临床应用1.1特利加压素治疗肝肾综合征的临床应用肝肾综合征(Hepatorenalsyndrome,HRS)是发生于严重肝功能障碍和门静脉高压基础之上的功能性肾衰竭,常见于肝硬化晚期患者,亦可发生于急性肝衰竭患者,一般预后很差。尤其是Ⅰ型HRS,患者的存活时间很短。HRS患者首选的治疗方案是肝移植,然而,肝源有限,肝移植的费用也很昂贵。而且,Ⅰ型HRS患者没有足够的时间来等待肝移植。除了肝移植之外,既往抢救HRS的方法之中,人工肝算是最为有效的方法,然而,人工肝毕竟也只是肝移植之前的一种临时手段,而且,其具有费用昂贵、管理复杂、并发症多等缺点。因此,使用药物治疗逆转HRS,为肝移植赢取时间,具有重要的临床意义。多数医疗中心认为,HRS患者在等待肝移植的过程中的,应尽可能使用血管收缩剂,能减少肝移植后的发病率和病死率。研究表明,给予HRS患者特利加压素,配合扩容治疗,能改善HRS患者的肾功能,并且可以为肝移植赢取时间。特利加压素是目前治疗HRS首选的药物,并且是经过了多次的临床试验,尤其是针对Ⅰ型HRS的治疗。同时,有研究表明:特利加压素联合白蛋白治疗,可以显著提高Ⅰ型HRS的缓解率、改善肾功能,减低死亡率,优于单独使用白蛋白。研究证实,特利加压素与白蛋白联用进行HRS治疗,可以使相当一部分的HRS患者完全逆转,从而提高生存率。而一旦治疗中断,肾衰竭可能会复发,重新使用特利加压素则会重新改善肾功能。此外,陈维华等用特利加压素联合中药泻心汤治疗肝硬化失代偿期HRS,发现特利加压素可改善血流动力学变化,联合中药灌肠清除内毒素减少内源性血管活性物质的激活,可增加疗效,有助于肝功能的恢复。不过,Alessandria等的研究中,特利加压素和白蛋白联合组在第一次给药时发生一过性腹部痉挛痛和水样泻。Sharma等的研究中,特利加压素联合白蛋白组有4例在给药1h后出现腹部痉挛痛和大便次数增多。也有研究认为特利加压素治疗HRS有效,但对HRS患者的存活率影响不大。1.2特利加压素治疗HRS的作用机制HRS的发病机制复杂,其可能的发病机制是继发于显著的动脉血管舒张并且内脏血管床血容量过多的肾血管收缩。内脏血容量过多产生中央低血容,伴随着心脏的收缩压和舒张压降低,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)和交感神经系统(sympatheticnevoussystem,SNS)被激活。诱发肾血管收缩,然后引起肾灌注不足,肾血流动力学恶化,导致肾衰竭的发生。同时,RAAS和SNS的活化,也会导致水钠潴留,肾小球滤过率受损,加剧肾功能的损害。研究认为,血管收缩药物与血浆扩张剂合用,可恢复HRS系统性血管阻力的异常和动脉有效循环血量的不足,改善肾灌注,增加肾小球滤过率。特利加压素通过收缩内脏血管,将多余的血液从内脏血管转移到需要血液的中央动脉血管。从而充盈了中央动脉,RAAS和SNS收缩血管的活动受到抑制,恢复机体中包括肝脏和肾脏在内的重要器官的血液。有研究特利加压素和白蛋白治疗Ⅰ型HRS患者,发现有效的独立预测因子是血清中胆红素浓度。也有研究认为HRS患者肾功能改善的独立预测因子是尿量、血肌酐、白细胞计数。使用特利加压素治疗HRS,会使得患者的肌酐清除率增加,肌酐的血清水平下降到1.5mg/dl。特利加压素可选择性收缩胃肠道毛细血管床,同时能降低血浆肾素浓度,从而减少血管紧张素Ⅱ产生,减轻肾脏血管收缩,增加肾脏血流灌注,显著增加肾小球滤过率,改善肾功能。还能够增加肾小球滤过率,增加排钠和增加尿排泄,改善HRS的已知参数。2特利加压素的作用机制食管静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压症最严重的并发症之一。药物在食管静脉曲张出血的治疗中具有不可替代的作用。特利加压素是唯一一个在安慰剂对照下提高患者生存率的药物。特利加压素可以降低食管静脉曲张患者的病死率,提高止血率,减少因再出血所需要的急诊治疗。并且特利加压素在非常紧急的状态下,能够使得静脉曲张出血停止,且能支持内窥镜的治疗。特利加压素能在几分钟内起效,并且持续作用数小时。研究发现,特利加压素1~2mg,间隔4~6h静脉注射可有效治疗门脉高压征患者的食管静脉曲张出血。同时,特利加压素与硬化剂合用时可以提高止血率并降低病死率。食管静脉曲张出血的产生原因在于肝硬化患者的门脉高压和肝内阻力的增加,形成了门静脉和体循环血管的门体侧支循环。侧支血管的内压非常高,造成食管静脉曲张,曲张的静脉壁很薄,非常容易破裂出血。特利加压素能与血管和血管外平滑肌细胞的V1受体结合,发挥血管收缩的作用,减少进入门静脉的血流,减少门静脉的压力和门体侧支循环血流。同时,特利加压素扩张肝内血管,减少肝内阻力,使血流容易通过肝脏,据报道,在使用特利加压素几秒钟内肝脏的血容量能增加12%。3其他临床研究中特拉赫3.1特利加压素的临床使用严重感染的病死率高达30%~70%,对多巴胺、去甲肾上腺素无反应的感染性休克死亡率更高。脓毒血症所致的难治性休克病死率高达50%~70%。近年来,人们认识到对多巴胺、去甲肾上腺素无反应的感染性休克可能与体内产生儿茶酚胺抵抗、外周血管持续扩张有关;同时也认识到与脓毒血症患者早期抗利尿激素增加,促进肾小管和集合管中水分的重吸收,但随即迅速下降有关。研究表明,血管加压素作为内源性多肽类激素可改善感染性休克患者的血管紧张度,减少甚至完全停止儿茶酚胺类药物的应用,已经被推荐用于难治性感染性休克的治疗。加压素在治疗难治性感染性休克中已取得一定的疗效,而特利加压素作为一种更为安全的长效加压素制剂,可能扮演更重要的角色。目前,也已有一些临床研究结果支持这一观点。Leone等研究特利加压素用于治疗对大剂量去甲肾上腺素(>2.0μg/(kg·min))和多巴胺(>25.0μg/(kg·min))无反应的伴低血压的败血症休克时,对血流动力学、实验室参数和肾功能的作用。对17例患者给予1次或2次静脉注射1mg特利加压素。在所有患者中,特利加压素诱导了平均动脉压及左室和右室搏出功增加,肾功能被显著提高。同时也观察到去甲肾上腺素和多巴胺的输入速率显著降低。但是用药期间患者的转氨酶升高了,其具体原因尚不清楚。Tilidzdas等研究发现,对感染性休克患者一次静脉推注0.5mg特利加压素,可以减少去甲肾上腺素的使用量而微循环血流量无恶化。郑永科等对12例经多巴胺、去甲肾上腺素治疗无效的脓毒血症休克患者改用特利加压素2μg/(kg·h),并分别观察用药后6、12、24h心率、平均动脉压、休克指数和尿量变化。结果特利加压素使用6h后平均动脉压明显上升、休克指数明显下降,使用12h后心率、尿量明显改善。但同时也观察到,当剂量>2μg/(kg·h)时,极易发生四肢末梢循环障碍。张英的研究显示,感染性休克病例16例,使用多巴胺和去甲肾上腺素血压仍无法维持的情况下加用了特利加压素。经过特利加压素使用6h后,16例患者平均动脉压及休克指数与使用前差异均有显著性(P<0.05);心率、尿量经6h治疗后变化差异无显著性(P>0.05),经12h及24h后差异均有非常显著性(P<0.01)。12例患者血压基本稳定,8例在加用利特加压素后72h撤除了去甲肾上腺素,6例患者因多脏器功能衰竭而死亡,病死率37.15%。总的来说提高了抢救成功率,减少了其他升压药物用量。3.2两组患者血清学肝纤维化指标对比黄加权等用三七总皂苷联合特利加压素治疗肝硬化腹水,结果治疗组总有效率为80%,优于对照组且具有统计学意义(P<0.05),治疗组患者腹胀、腹水、肝区疼痛症状改善优于对照组(P<0.05),疗程结束后两组血清学肝纤维化指标都有所下降,治疗组较对照组下降明显(P<0.01或P<0.05)。结论认为三七总皂苷与特利加压素联合应用可改善肝硬化腹水患者临床症状及预后。3.3不同给药剂量对儿茶酚胺张力的影响造成手术中低血压的因素较多,除手术因素外,麻醉药对心血管功能的调节产生一定影响,主要是降低交感神经张力和使血管扩张。在几种情况下出现的低血压可能对常规剂量的儿茶酚胺治疗不敏感,如术前长期服用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂或β受体阻滞药,使用全麻和椎管内阻滞联合麻醉,以及嗜铬细胞瘤切除术等。当出现上述情况应用肾上腺素或去氧肾上腺素仍不能维持血压时,静脉注射特利加压素1mg可迅速恢复血压。3.4治疗孩子的心脏猝死在治疗小儿心脏骤停的心肺复苏过程中应用特利加压素