膜性肾病发病机制及其免疫治疗课件

膜性肾病发病机制及其免疫治疗钟永忠MG1235091膜性肾病发病机制及其免疫治疗钟永忠1内容概念流行病学病因及发病机制病理特点临床表现诊断及鉴别诊断治疗（包含最新进展）内容概念2概念膜性肾病（membranousnephropathy）：

MN是以大量蛋白尿或肾病综合征为主要表现，病理上以肾小球毛细血管基膜均匀一致增厚，有弥漫性上皮下免疫复合物沉积为特点，一般不伴有细胞增殖的一组疾病，一般分为原发性和继发性，下面主要是讲原发性膜性肾病。概念膜性肾病（membranousnephropathy）3流行病学膜性肾病是成人肾病综合征中最常见的病理类型之一好发年龄是40-60岁，男：女约为2:1其中特发性MN占2/3，继发性MN占1/3流行病学膜性肾病是成人肾病综合征中最常见的病理类型之一4发病机制发病机制未完全阐明近20年来对MN细胞分子生物学的发展机理有了巨大的进展，现在认为MN的发生主要是由于自身免疫导致足细胞下免疫复合物沉积的结果，活化了补体并形成膜攻击复合物（MAC）损伤足细胞。发病机制发病机制未完全阐明5C5b-9attackThepodocyteup-regulatedexpressionofgenesforproduction(oxidants,proteases,prostanoids,growthfactors,TGFreceptors)overproductionofextracellularmatrixcomponents

'spike'formationspodocytesproximaltubularepithelialcellsinterstitialinflammationfibrosisOtherpodocytechangesincludingdetachment,apoptosisalterationsproteinuriaandglomerularsclerosisCKD

RenalFailure

CellularandmolecularbiologyofmembranousnephropathyC5b-9attackThepodocyteup-re6MACMAC7最新研究

2009年7月《新英格兰医学》杂志报道了这方面工作的又一最新进展。M型磷脂酶A2受体(PLA2R)是存在于正常足细胞表面的膜蛋白，研究发现，在特发性膜性肾病(IMN)患者循环中能检测到抗PLA2R自身抗体.最新研究

2009年7月《新英格兰医学》杂志报道了这方面工作8病理分期第Ⅰ期光镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子致密物沉着，基底膜无明显改变。第Ⅱ期光镜下基底膜弥漫性增厚，出现“钉突”，电镜上皮下有大量的电子致密物沉积，致密物间为钉突状增生的基底膜。第Ⅲ期光镜下肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，基底膜呈中空链环状。毛细血管袢有狭窄或闭塞。电镜下基底膜内有大量电子致密物沉积，呈双层梯状结构，上皮下致密物部分溶解。第Ⅳ期基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见小球萎缩或纤维化。电镜下基底膜双层融合呈不规则增厚，致密物中有透明区形成，使基底膜呈链条状。

病理分期第Ⅰ期光镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子致密物9第I期光镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子致密物沉着，基底膜无明显改变。第I期光镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子致密物沉着，基底膜10第II期光镜下基底膜弥漫性增厚，出现“钉突”，电镜上皮下有大量的电子致密物沉积，致密物间为钉突状增生的基底膜。第II期光镜下基底膜弥漫性增厚，出现“钉突”，电镜上皮下有11第III期光镜下肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，基底膜呈中空链环状。毛细血管袢有狭窄或闭塞。电镜下基底膜内有大量电子致密物沉积，呈双层梯状结构，上皮下致密物部分溶解。第III期光镜下肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，基底膜呈中空链环12第IV期基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见小球萎缩或纤维化。电镜下基底膜双层融合呈不规则增厚，致密物中有透明区形成，使基底膜呈链条状。

第IV期基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见小球萎缩或纤维化13临床表现80%左右表现为肾病综合征，蛋白尿为非选择性60%有镜下血尿，肉眼血尿罕见80%有不同程度的水肿少数患者可有糖尿50~70%患者血压正常临床表现80%左右表现为肾病综合征，蛋白尿为非选择性14诊断及鉴别诊断根据临床表现和肾活检病理特点一般可以做出诊断鉴别诊断：I型需要与微小病变型肾小球肾炎鉴别特发性MN需要与继发性的MN鉴别诊断及鉴别诊断根据临床表现和肾活检病理特点一般可以做出诊断15病程迁延

病情易于反复

肾功能逐渐恶化自发缓解

反对用免疫抑制剂治疗积极予免疫抑制剂治疗临床治疗病程迁延病情易于反复肾功能逐渐恶化自发缓解反对用免疫抑16大量蛋白尿的IMN患者的治疗目前争议的焦点

初次诊断时就给予积极的免疫抑制治疗

观察一段时期,对肾功能损害进展较快者,给予积极免疫抑制剂治疗

??“最佳治疗期”进行治疗取得良好疗效,不延误病情

相当比例肾病综合征IMN患者有自发缓解倾向

因例制宜个性化治疗大量蛋白尿的IMN患者的治疗目前争议的焦点初次诊断时就给予17治疗策略治疗策略18非特异性治疗

低盐饮食严格控制血压（ACEI、ARB等药物）低脂饮食大量蛋白尿的患者控制蛋白质的摄入预防血栓形成，必要时应用抗凝剂非特异性治疗低盐饮食19糖皮质激素大量临床研究得出结论，糖皮质激素在诱导膜性肾病患者蛋白尿的缓解或保护肾功能方面，无论是短期还是长期口服均无益处，故不应单独使用。

Couchoudetal,NephrolDialTransplant1994,9:469-470,

Hoganetal.AmJKidneyDis1995,25:862–875.

Imperialeetal,JAmSocNephrol1995,5:1553-1558,

Pernaetal,AmJKidneyDis2004,44:385-401单用无效糖皮质激素大量临床研究得出结论，糖皮质激素在诱导膜性肾病患者20糖皮质激素+苯丁酸氮芥（CH）Ponticelli的意大利方案：甲泼尼龙＋苯丁酸氮芥（MP+CH）第1、3、5个月静滴MP

1g/d×3天，接着口服泼尼松0.4mg/kg/d×27天；第2、4、6个月则停用激素，改为口服CH

0.2mg/kg/d/，整个疗程为6个月。糖皮质激素+苯丁酸氮芥（CH）Ponticelli的意大利21糖皮质激素+苯丁酸氮芥肾脏10年存活率KidneyInt1995,48:1600糖皮质激素+苯丁酸氮芥肾脏10年存活率KidneyInt22糖皮质激素+环磷酰胺(CTX）Ponticelli对比了MP+CTX

与MP+CH

的临床疗效（下页图表详示）

MP+CTX

组给药方法：MP1g静脉滴注3天，接着口服泼尼松0.4mg/kg/d×27天，后改为口服CTX2.5mg/kg/d×30天，循环上述治疗3次，总疗程半年；

MP+CH

组治疗同前。结果3年内两组患者肾功能都稳定在正常范围，MP+CTX较MP+CH联合治疗副作用相对较少。糖皮质激素+环磷酰胺(CTX）Ponticelli对比了M23糖皮质激素+CTX治疗的RCT研究完全缓解率总缓解率V.JhaJAmSocNephrol18:1899,2007糖皮质激素+CTX治疗的RCT研究完全缓解率总缓解率V.J24MP+CTX与MP+CH

3年内两组蛋白尿完全或部分缓解率

MP+CTX与MP+CH3年内两组蛋白尿完全或部分缓解率分别为93%和82%MP+CTX与MP+CH3年内两组蛋白尿完全或部分缓解率25糖皮质激素与烷化剂联合应用糖皮质激素与烷化剂联合治疗膜性肾病能有效降低蛋白尿，显著提高完全缓解率，改善肾脏长期存活率；且耐受性良好。目前多数学者认为CTX疗效和氮芥相当，但不良反应要少，因此CTX成为主要药物。糖皮质激素与烷化剂联合应用糖皮质激素与烷化剂联合治疗膜性肾病26环孢素A(CsA)或他克莫司（FK506）都属于神经钙蛋白抑制剂，在T淋巴细胞内通过阻止钙调神经蛋白而抑制白介素2的产生，从而发挥免疫抑制作用对于大量蛋白尿的膜性肾病患者，应用CsA可使约60～75%的患者蛋白尿或部分或完全缓解。与细胞毒类药物及激素疗效相似，CsA治疗3个月后蛋白尿获最大程度减少。环孢素A(CsA)或他克莫司（FK506）都属于神经钙蛋白抑27单用Tacrolimus治疗膜性肾病

48patientsIMNrandomlyassignedtotacrolimustreatment(n=25)

(0.05

mg/kg/daym4-8mg/d,mBL3-5ng/ml)over12monthswitha6-monthtaper(2-4mg/d,mBL1-3ng/ml)

controlgroup(n=23).

Adverseevents:Glucoseintolerance4Diarrhea2“tacrolimusisaveryusefultherapeuticoptionforpatientswithmembranousnephropathyandpreservedrenalfunction.”

KI(2007)71,924–930

总缓解率单用Tacrolimus治疗膜性肾病48patient28Tacrolimus(他克莫司)monotherapyinmembranousnephropathy:arandomizedcontrolledtrial.

PragaM,Madrid,Spain25patientsreceivedtacrolimus(0.05mg/kg/day)over12monthswitha6-monthtaper,23patientswereinthecontrolgroup.Theprobabilityofremission50%increaseinSCr6months12months18monthstreatmentgroup58%82%94%1patientcontrolgroup10%24%35%6patientsNopatientinthetacrolimusgroupshowedarelapseduringthetaperperiod.Nephroticsyndromereappearedinalmosthalfofthepatientsaftertacrolimuswithdrawal.Tacrolimus(他克莫司)monotherapyin29新型治疗药物雷公藤多苷保护足细胞，减少蛋白尿霉酚酸酯(MMF,骁悉）抑制T、B细胞增殖，诱导T细胞凋亡；阻断血管平滑肌细胞和系膜细胞增殖来氟米特（爱诺华）抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成利妥昔单抗（美罗华）针对B细胞表面抗原CD20的单克隆抗体Eculizumab抗C5抗体，是一种阻断终末补体成分激活的人工重组单克隆抗体，目前暂时用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿新型治疗药物雷公藤多苷30雷公藤多甙

（tripterygiumwilfordiimultiglucoside，TWM）雷公藤多苷

由雷公藤的去皮根中提取精炼而成的口服片剂，对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用，具有较强的抗炎作用，可降低肾性蛋白尿、提高血浆白蛋白、降血脂、消水肿的作用。明显改善原发性及继发性肾脏病的临床症状。不良反应:腹胀、恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应，骨髓抑制、肝损害（最常见）及性腺损害等。作用机制：抑制炎症（主要是通过抑制MCP-1、ICAM-1等炎症因子的释放实现的）；减轻病理改变（主要是通过抑制TGF-β实现的）；保护足细胞（主要是通过使Nephrin和Podocin表达上调实现的）雷公藤多甙

（tripterygiumwilfordii31霉酚酸酯（MMF）吗替麦考酚酯/霉酚酯酸（Mycophenolatemofetil，MMF），商品名是骁悉。霉酚酸酯是一种选择性作用于淋巴细胞的新型免疫抑制剂。它非竞争性、可逆性地抑