第二章 有机合成设计逻辑推理

第二章有机合成设计逻辑推理第1页，课件共48页，创作于2023年2月第二章作业题简单表示逆合成分析法的基本思路掌握逆合成分析法下列概念的中英文名称及含义即：disconection,syntheticprecursor,,disconectionapproach,syntheticequivalent,retron,transform,TGT,TM,SM,EXTGTtree,refunctionalization,FGI,FGR,FGA,FGT.了解切断碎片的分类了解Corey逆合成分析法的五大策略第2页，课件共48页，创作于2023年2月第二章作业题5.写出下列反应的反向子和转换

1)羟醛缩和反应；2)Claisen缩和；

3)Michael加成；4)Diels-Alder反应；

5)烯烃臭氧化水解反应；6)Grignard反应；

7)羰基的HCN加成反应；8)Friedel-Crafts反应；

9)Mannich反应；10)Wittig反应；

11)苯环上的卤代反应；12)Robinsonannulation。6.写出下列切断碎片的等效剂

第3页，课件共48页，创作于2023年2月第二章作业题7.尝试使用切断法对下列化合物进行逆合成分析，并写出每步切断产生的碎片、离子化碎片、对应的等效剂和和合成路线。第4页，课件共48页，创作于2023年2月2-1有机合成设计及意义

2.1.1有机合成设计

通过对合成目标分子的结构分析，选用或者从众多的可能的合成途径中选择认为最有效的作为采用合成路线，这个过程就叫做有机合成设计，也有很多人叫做合成路线设计或者路线设计。

OrganicSynthesisDesignSyntheticRouteDesignRouteDesign第5页，课件共48页，创作于2023年2月2.1.2有机合成的目标

有机合成追求的目标是用最有效和最方便的方法制备目标化合物。有四个主要指标决定一个合成的质量：途径越简捷越好。原料越便宜易得越好。产率、质量越高越好。方法更便捷，废物污染越小越好。第6页，课件共48页，创作于2023年2月2.1.3有机合成设计的意义一个合成工作要达到最为理想的水平，不是随随便便就可以做到的，虽然影响的因素很多，但主要的还是取决于所采用的路线。因为采用的路线合适，很多其他的附属问题跟着也就迎刃而解了，整个合成工作就会显得精彩无比。采用的路线不好，有可能会遇上难以克服的困难，工作可能事倍功半，整个合成工作显得拙劣、别扭，甚至合成路线就走不通，是死胡同。实际工作中，经常碰到临时改变路线的事例，概莫如次。可见路线对于合成的成功与否所起的作用。采用什么路线，也即路线设计，对于整个合成工作来说是第一步，是计划，是方向，是灵魂，它决定着整个合成工作走向何处，成功与否，同时也决定着合成工作达到的水平。

第7页，课件共48页，创作于2023年2月

Synthesismustalwaysbecarriedoutbyplan,andthesyntheticfrontierscanbedefinedonlyintermofthedegreetowhichtherealisticplanningispossibleutilizingalloftheintellectualandphysicaltoolsavailable.---R.B.Woodward,1956第8页，课件共48页，创作于2023年2月2.1.4合成事例

A.Willstätter托品酮的合成1901年，完成的颠茄酮（托品酮，Tropinone）合成，总收率为0.75%。RichardMartinWillstätter。1915年Noble化学奖得主（天然产物中的第一个化学奖。）第9页，课件共48页，创作于2023年2月Hofmann降级法（彻底甲基化法）

胺类经彻底甲基化（Exhaustivemethylation)后生成季铵盐（QuaternaryAmmoniumSalt），再碱化生成季铵碱；季铵碱受热分解，是脱出胺基上烃基的方法。分解方式视季铵碱结构而定：CH3的H最易失去，RCH2次之，R2CH最难；含有乙基时，优先形成乙烯；主要生成取代基最少的烯烃。第10页，课件共48页，创作于2023年2月2.1.4合成事例

B.Robinson托品酮的合成1917年报道，yield40%。SirRobertRobinson1947年Noble化学奖得主。托品酮的合成奠定了Robinson仿生合成化学创始人的地位。后来，舍普夫（SchpofC.）等人用缓冲法使反应混合物的pH值保持在5，使颠茄酮的收率增加到90%。第11页，课件共48页，创作于2023年2月MannichReaction

甲醛（或其他醛）、氨或胺（通常是伯、仲胺盐酸盐）和至少含一个活性氢的化合物（甲基酮、-酮酸酯、氰基酸酯、硝基烷或含一个CH的炔等）缩合成酮胺（MannichBase)盐酸盐。

反应一般在水、乙醇等溶剂中，弱碱性、室温条件下进行。1912年，Mannich报道此反应。反应机理：第12页，课件共48页，创作于2023年2月MannichReaction第13页，课件共48页，创作于2023年2月Robinsonutilizedatandemsequenceinasimpleone-potprocedurewhichinvolvestwoconsecutiveMannichreactions:thefirstoneinaninter-andthesecondoneinanintramolecularfashion.Inaway,thetotalsynthesisoftropinonebyRobinsonwasquiteaheadofitstimebothintermsofeleganceandlogic.WiththissynthesisRobinsonintroducedaestheticsintototalsynthesis,andartbecamepartoftheendeavor.第14页，课件共48页，创作于2023年2月2.1.4合成事例

C.环辛四烯的合成1911-1913年Willstätter合成方法

100Kg石榴皮提取的假石榴碱作原料，最终得3.4Kg环辛四烯。ReppeReaction（1948年）第15页，课件共48页，创作于2023年2月2.1.4合成事典的启示路线对合成工作的重要性巧妙路线的艺术特质路线设计中策略选用骨架相同或者相近的原料官能团转化逐步合成法（StepwiseElongation）片断组合法（FragmentCondensation）生源合成学习应用新反应的作用第16页，课件共48页，创作于2023年2月2.1.4学习有机合成设计的目的学习有机合成设计不仅仅因为合成路线是合成工作的第一步，也是关键的一步，路线一旦设计的拙劣，就无法取得圆满的结果，为此路线设计的能力是每个有机合成工作者必须具备的。另外，对于一个科学工作者来说，思路正确与否是决定其科研命运的紧要因素，而路线设计训练正是增强思维能力的一种非常重要的手段。设计合成路线，不仅需要运用有机化学的知识和技巧，还需要做创造性的思考，在此逻辑推理和直觉判断都是不可缺少的。反过来，通过路线设计训练，恰好又能培养这方面的能力。第17页，课件共48页，创作于2023年2月2.2Corey的逆合成分析法

（RestrosyntheticAnalysis

）反合成分析理论（AntitheticAnalysis）J.Am.Chem.Soc.1964,84,478.

GeneralMethodsforTheConstructionofComplexMoleculesPure&AppliedChemistry.1967,14(1),19.

TheLogicofChemicalSynthesis,JohnWiley&Sons,Inc.1989.第18页，课件共48页，创作于2023年2月2.2.1逆合成分析法基本思路逆合成分析的过程RestrosyntheticAnalysis.Aproblem-solvingtechniquefortransformingthestructureofasynthetictargetmoleculetoasequenceofprogressivelysimplerstructurealongapathwaywhichutimatelyleadstosimpleorcommerciallyavailablestartingmaterialsforachemicalsynthesis.第19页，课件共48页，创作于2023年2月第一步：对目标分子的结构特征、已知相关结构特征进行收集和分析。

合成目标（Synthetictarget,Corey等简写为TGT)

有些书里叫做目标分子(TargetMolecule,简写为TM）第二步：根据某反应的结构变化特征，对TGT的某一个或多个化学键进行想象中的切断（Disconnection），产生比TGT结构更为简单或者更小的一个或多个化合物（Corey称之为合成前体syntheticprecursor）。这个过程称为转换（transform）。第三步：再对得到的前体在进行类似的分析、切断、转换，又得到前体的前体（结构更为简单的化合物），这样的转换进行下去，直到获得的前体是简单的有商品出售的有机化合物为止，即最后一个前体即是原料（StartingMaterial,简称为SM）。第20页，课件共48页，创作于2023年2月2.2.2切断(Disconnection

)

逆合成分析的切断是人为想象的，切断产生的结构碎片可以不是稳定存在的结构。切断又不是任意的，结构碎片必须能通过已知或者合理且有可能实现的操作连接起来。结构碎片可以不是稳定存在的，就是说它们根本不可能直接作为原料来投入反应的。那么实际应用的应该是与之相对应的、能够起相同的反应功能的试剂或化合物，称为合成等当体或合成等效剂（Syntheticequivalent）。

成键电子对如何分配？

equivalent第21页，课件共48页，创作于2023年2月TheBondPolarizationModel

ThesitesmarkeddrepresentdonorsitesornuclephilicatomsThesitesmarkedaareacceptorsitesandelectrophilic

atomsBondpolarizationinducedbytheheteroatomextendsdownthecarbonchainduetotheusualinductiveeffectsthatareacombinationofthrough-spaceandthrough-bondeffects.Theelectrophiliccarbon(C1)adjacenttoXisdesignatedanacceptoratomsinceproximitytotheelectronegativeatom(X)inducestheoppositepolarity.Similarly,C2isadonoratoms,butweakerthanX,andC3isaweakacceptoratom.Asapracticalmatter,theeffectisnegligiblebeyondC4andwillignored.第22页，课件共48页，创作于2023年2月

单从C-C切断来看，成键电子对归属不同，可产生四种结构碎片：正电性的称为受体碎片（acceptorfragment）或简化为a；负电性的称为供体碎片（donor

fragment）或简化为d；自由基的称为自由基碎片（radical

fragment）或简化为r；中性的称为电子碎片（electron

fragment）或简化为e。（周环反应中）。由于绝大多数有机反应是极性或离子性反应，所以a和d合成子特别重要。

FragmentFragment合成子SynthonEquivalent等效剂等效剂等于在碎片的非成键电子对处引入电性相反的取代基第23页，课件共48页，创作于2023年2月FragmentEquivalentFragmentEquivalentPhCH2+PhCH2BrPhCH2-PhCH2MgBrCH3CH2+CH3CH2BrCH3CH2-CH3CH2MgBrPhCH2CH+-OHPhCH2CHOCH3CH2CH+-OHCH3CH2CHO??DisconnectionApproach切断法

第24页，课件共48页，创作于2023年2月FragmentsIonicFragmentsEquivalentsItisoftendifficulttohandleandprepareα-chloroketoneEnolatealkylationisperfered第25页，课件共48页，创作于2023年2月Thefollowroutecanbeobtainedbytheretrosynthesisbasedondisconnection2.Theroute1isconsideredbetterthantheroute2sinceitinvolvessimplereagentsandisshorter.作业：列出此路线逆合成中的切断碎片和对应的等效剂第26页，课件共48页，创作于2023年2月2.2.3合成树和合成策略

由于一个TGT可考虑切断的化学键会不止一个，转换可能不止一种情况，所以产生的前体会不止一个。当然前体也会有这种情况，即可能会产生多个前体的前体。这样分析的结果是得到一个合成树（SyntheticTree，Corey称之为Ex-TargetTree或者EXTGTtree）。

为了不至于产生这样的结果，需要引入一些对分析具有指导性、指向性的要点，这些东西Corey称之为逆合成分析的策略（Strategiesforcontrolandguidanceinretrosyntheticanalysis）。这些策略确切地说就是用来给于逆合成分析时的启发，简化合成问题，旨在得到最有效合理的一条反应路线。第27页，课件共48页，创作于2023年2月2.2.4转换(Transform)

和反向子(Retron)Transform.Theexactreverseofasyntheticreactionsuchthatwhenappliedtothestructureofareactionproductitresultsinthegenerationofreactantstructure(s).

切断产生碎片并找到等效剂（合成前体）的过程。Retron.Theminimalsubstructuralelementinatargetstructurewhichkeysthedirectapplicationofatransformtogenerateasyntheticprecursor.

反向子，反合成元，即发生转换所涉及到的最小的结构单元。

第28页，课件共48页，创作于2023年2月Diels-AlderReaction

二烯合成（DieneSynthesis）

含有双键或三键的不饱和化合物能与链状或环状的含共轭双键系的化合物起1，4加成反应，生成六员的环烯化合物。反应极易进行，甚至不需催化剂，加热即可，而且产率高。

共轭双键系化合物，简称二烯物（Diene），单不饱和键的化合物简称亲二烯物（Dienophile）。协同反应过渡态要求双烯采用S-顺式构象。二烯物和亲二烯物平行接近优先内式(endo)过渡态。第29页，课件共48页，创作于2023年2月含有吸电子基团的亲二烯物和含有给电子基团的二烯物反应比较容易进行。第30页，课件共48页，创作于2023年2月含有给电子基团的亲二烯物，反应难以进行。单独的二烯和亲二烯物也难反应。环中的双烯第31页，课件共48页，创作于2023年2月分子内DA反应第32页，课件共48页，创作于2023年2月

RetronofDiels-AlderTf

由此可见，D-A转换会有很多种，这样的Retron就会有许多回推结果，像这样的Retron，Corey称之为SupraRetron。

Astucturalsubunitintargetmoleculewhichconsistsnotonlyofacompleteretronforaparticulartransformbutalsoofadditionalstructuralelementswhichsignaltheapplicabilityandeffectivenessofthattransform.Asupraretroncontainsancillarykeyinggroupinadditiontothoseofthebasicorminimalretron.第33页，课件共48页，创作于2023年2月CatalyticHydrogenationTfSimmons-SmithTf

TGT中并没有Retron，虽有六员环但没有了双键。但是如果再利用一些Tf将之转变一下，就会出现Retron，而容易回推。像这样的情况，Corey称之为PartialRetron（不完全反向子）第34页，课件共48页，创作于2023年2月OR

？Diels-Alder反应是通过环状过渡态协同并按顺式原理（即双烯及亲双烯的立体化学仍然保留在加成物中）进行的。√第35页，课件共48页，创作于2023年2月一些重要C-C键变化的转换

这些转换共同特点：分子骨架（molecularskeleton）发生了变化。第36页，课件共48页，创作于2023年2月

这些转换都是以H取代了官能团，没有发生分子骨架的变化，同样可以起到简化TGT的作用。有些转换并不能简化TGT的结构，相反有时还会增加TGT的复杂性，但是这个转换却会引起下步转换的容易进行，即转换是将PartialRetron复原、完善的过程。这些转换的使用非常像几何的辅助线，正所谓“以退为进”，先复杂后简单。C-X键变化的转换第37页，课件共48页，创作于2023年2月分子骨架C-C键和官能团均变化的转换ClaisenRearrangementTfBeckmannRearrangementTfPinacolRearrangementTfPrecursor(S)TransformRetronTGT第38页，课件共48页，创作于2023年2月2.2.5再官能团化和官能团互换回推时，官能团往往需要改变，这类转化统称为再官能团化（Refunctionalization)。官能团互换(FGI，FunctionalGroupInterchange）第39页，课件共48页，创作于2023年2月

TGT中的官能团通过移位来使回推简化。尤其是双键移位，可导致多种转换。这样的转换称为官能团移位FGT（FunctionalGroupTranspose）。第40页，课件共48页，创作于2023年2月

有时为了完成转换要引入新的或者除去原来的结构元素，当引入新的官能团时，转换称之为官能团引入（FGA,FunctionalGroupAddition）；当除去原来的官能团时，称之为官能团除去（FGR,FunctionalGroupRemovement）。第41页，课件共48页，创作于2023年2月2.2.5Corey五大策略

基于转换策略（Transform-basedStrategies）首先尽可能从目标分子中寻找Retron，尤其是SupraRetron，实现关键转换（PowerfulTf.）结构—目标策略（structure-goalstrategies）从TGT的结构中，认出可能的起始原料或者关键的合成中间体，将会大大的缩小逆合成分析的范围。拓扑逻辑策略（TopologicalStrategies）首先要切断一些特殊的键（环或桥键），对应的转换往往是分子重排反应，起到较大的简化作用。立体化学策略（stereochemicalstrategies）利用特定的立体化学Tf或者减少立体中心。官能团导向策略（Functionalgroup-basedstrategies）逆合成分析重点考虑TGT的FG，进行再官能团化，像FGI、FGT、FGA、FGR，引入控制和导向因素。第42页，课件共48页，创作于2023年2月合成与逆合成分析过程对比合成逆合成分析合成是实验室中实际的操作过程逆合成分析是反向的逻辑推理单箭头表示以双箭头表示过程成为反应过程称为转换起始原料中的特定活性基团是反应的关键，它使反应物活化以完成活化。过程相应的亚单元或反向子是转换的关键，转换是用在目标分子上的。通过反应使SM发生骨架和官能团的变化，逐步复杂而接近TGT依靠转化和策略选择前体，逐步简单而接近SM第43页，课件共48页，创作于2023年2月2.2.6计算机辅助有机合成设计（CAOS）ComputerAssistedOrganicSynthesis：查阅化学合成文献或从反应数据库中检索已知反应；帮助设计与评价合成路线；实现合成操作的部分自动化乃至全自动化；帮助有机化学家管理实验室；辅助有机合成的教学。第44页，课件共48页，创作于2023年2月

1963年，G.E.Uleduts最早提出计算机推导目标分子的各种可能合成路线的设想。

1969年，Corey和他的学生W.T.Wipke编写并成功运行了第一个计算机辅助有机合成路线设计程序（OCSSD）（OrganicChemicalSynthesisSimulation的缩写）。OCSS的建立，标志着计算机辅助有机合成路线设计这一交叉学科的诞生。该系统经Corey研究组的不断改进，发展成为后来的LHASA系统。

CAOS属于专家系统软件，其实质是，通过分析合成化学家在整个合成工作中扮演的角色及其逻辑思维过程，并将其条理化，总结出一些通用的合成策略和实现这些策略所用的分析方式，同时将之以一定的形式进行编码输入计算机，用计算机模拟某些“智能”，推导合成路线。目前，发表的CAOS专家系统软件约有50多个。比较有名的有：Wipk