制粒技术总结

1、 制粒技术的概念液等状态的物料经加工制成具有确定外形与大小粒状物的操作。几乎全部的固体制剂的制备过程都离不幵制粒过程。所制成的颗粒可能是最终产品，如颗粒剂；也可能是中间产品，如片剂。2、 制粒的目的①改善流淌性。②防止各成分的离析。③防止粉尘飞扬及器壁上的黏附。④调整积存密度，改善溶解性能。⑤改善片剂生产中压力的均匀传递。⑥便于服用，携带便利，提高商品价值等。3、 制粒方法的分类在医药生产中广泛应用的制粒方法可以分为以下几类： 湿法制粒、干法制粒、一步制粒、喷雾制粒，其中湿法制粒应用最为广泛。此外，还有一种型制粒法——液相中晶析制粒法。4、 一步制粒一步制粒：将原辅料混合，喷加粘合剂搅拌，使粘合剂呈雾状与原辅料相遇使之成粒，同时进展枯燥等操作步骤连在一起在一台设备中完成故称一步制粒法，又称流化喷雾制粒。度低，制得的颗粒粒密度小、粒度均匀，流淌性、压缩成形性好，但颗粒强度小。5喷雾制粒6、 喷雾制粒：将原、辅料与粘合剂混合，不断搅拌制成含固体量约为50%-60%勺药物溶液或混悬液，再用泵通过高压喷雾器喷雾于枯燥室内的热气流中，使水分快速蒸发以直接制成球形枯燥细颗粒的方法。特点：由液体直接得到固体粉状颗粒，雾滴比外表积大，热风温度高，干燥速度格外快，物粒的受热时间极短，枯燥物料的温度相对较低，适合于热敏性物料的处理。缺点：设备费用高、能量消耗大、操作费用高。近年来在抗生素粉针的生产、微型胶囊的制备、固体分散体的争论以及中药提取液的枯燥中都利用了喷雾枯燥制粒技术。7干法制粒8、 干法制粒：将药物粉末〔必要时参与稀释剂等〕混匀后，用适宜的设备直接压成块，再裂开成所需大小颗粒的方法。该法靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。可分为重压法和滚压法。重压法：又称大片法，系将固体粉末先在重型压片机上压成直径为 的胚片，再裂开成所需大小的颗粒。滚压法：系利用滚压机将药物粉末滚压成片状物，通过颗粒机裂开成确定大小的颗粒。省工省时。但应留意压缩可能引起的晶型转变及活性降低等。9、 湿法制粒湿法制粒是在原料粉末中参与粘合液进展制粒的方法。 在药物粉末中参与粘合剂或润湿剂先制成软材，过筛而制成湿颗粒，湿颗粒枯燥后再经过整粒而得。湿法制粒机理：首先是粘合剂中的液体将药物粉末外表润湿， 使粉粒间产生粘着力，然后在液体架桥与外加机械力的作用下制成确定外形和大小的颗粒，经枯燥后最终以固体桥的形式固结。。湿剂过多。相反假设软材通过筛孔后呈粉状，说明软材过干，应适当调整。枯燥程度：通过测定含水量进展把握。颗粒剂要求颗粒的含水量不得超过2%片剂颗粒依据每一个具体品种的不同而保存适当的水分，一般为 3%左右。10、湿法制粒的影响因素粘合剂的选择：粘合剂的选择是制粒操作的关键。假设选择不当，不仅影响颗粒质量，甚至根本不能制成颗粒。应依据对药物粉末的润湿性、溶解性进展选择。一般来说，亲水性、溶解性适宜的原料粉末的制粒效果较好；但溶解性过高时，在制粒过程中简洁消灭“软糖”状态。为了防止这些现象可以在原料粉末中参与不溶性辅料的粉末或参与对原料溶解性差的液体以缓和其溶解性能。粉末细、质地疏松，枯燥及粘性较差，在水中溶解度小；选用粘性较强的粘合剂，且粘合剂的用量要多些。在水中溶解度大，原辅料本身粘性较强；选用润湿剂或粘性较小的粘合剂，且粘合剂的用量相对要少些。对湿敏感，易水解；不能选用水作为粘合剂的溶剂，选用无水乙醇或其它有机溶媒作粘合剂的溶剂。对热敏感，易分解；尽量不选用水作为粘合剂的溶剂，选用确定溶度的乙醇作粘合剂的溶剂，以削减颗粒枯燥的时间和降低枯燥温度。对湿、热稳定；选用本钱较低的水作为粘合剂的溶剂。润湿剂和粘合剂润湿剂〔moisteningagents〕：使物料润湿以产生足够强度的粘性以利于制成颗粒的液体。润湿剂本身无粘性或粘性不强，但可润湿物料并诱发物料本身的粘性，使之能聚结成软材并制成颗粒。如：蒸馏水、乙醇。粘合剂〔adhesives〕:能使无粘性或粘性较小的物料聚拢粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。 如聚维酮〔PVP、羟丙甲纤维素〔HPMC、羧甲纤维素钠〔CMC-Na、糖浆等。粘合剂的参与量：粘合剂的参与量对颗粒的粉体性质及收率影响较大，其影响比操作条件更大。由于粘合剂的参与量影响原料粉粒〔第一粒子〕之间的粘着力。粘合剂的参与方式：粘合剂可一次参与或分次参与，而且既可以溶液状态参与，也可呈粉末状态参与。把粘合剂溶液分批参与或喷雾参与，有利于核粒子的形成，可得到较均匀的粒子。有些文献报道，粒径的大小与粘合剂的首次参与量有关，假设操作初期粘合剂的参与量少，制成颗粒的粒度较小。粘合剂的分次参与量与参与时间依据药物的溶解性等物性来打算。制粒时间依据对颗粒的要求不同而不同， 钟即可得到球形度较高而且致密的颗粒。碎后制成的颗粒与未经粉碎制成的颗粒有很大的差异。大的结晶溶解性差，结合力弱，简洁在枯燥过程中从颗粒外表脱落下以致影响粒度分布。11 、粘合剂种类粘合剂:能使无粘性或粘性较小的物料聚拢粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。①蒸馏水：水本身无粘性，当物料中含有遇水能产生粘性的成分时， 用蒸馏水润湿即可诱发其粘性而制成适宜的颗粒。但用水作润湿剂时，由于物料往往对水的吸取较快，较易发生潮湿不均匀的现象，且枯燥温度较高，故不耐热、遇水易变质或易溶于水的药物不宜承受。最好承受低浓度的淀粉或乙醇代替，以抑制上述缺乏。度不均、使枯燥困难或制成的颗粒干后变硬，以及其压制的片剂不易崩解等，可选用适宜浓30%-70%或更浓。且随着乙醇浓度的增大，潮湿后所产生的粘性降低，从确定程度上说，乙醇是一种分散剂，降低颗粒之间的粘性，使粘性过强的物料简洁成粒。中药浸膏片常用乙醇做潮湿剂，但应留意快速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性的团块。③聚维酮〔PVP:白色或乳白色粉末，无毒，熔点较高，对热稳定〔变色〕，化学性质稳定，能溶于水和乙醇成为粘稠胶状液体，为良好的粘合剂。PVPPVPK30乍粘合剂。

150CPVP水溶液、醇溶液或固体粉末都可应用。PVP干粉还可用作直接压片的枯燥粘合剂。PVP3%-15%35%的乙醇溶液常用于对水敏感的药物制粒，制成的颗粒可压性好。可用于那些可压性很差的药物，但应留意：这些粘合剂粘性很大，制成的片剂较硬，稍稍过量就会造成片剂的崩解超限。PVP也是咀嚼片的优良粘合剂。PVPK30在阿奇霉素颗粒剂中用作制粒的粘合剂，其浓度为 5%④羟丙甲纤维素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)料，能溶于水及局部极性有机溶剂，在冷水中能溶胀形成粘性溶液。不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%-80%勺乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。HPMCHPM1/5-1/3的热水(80C-90C)中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积。HPM(作为粘合剂，常用浓度为2%-5%HPM(作为粘合剂的特点是崩解快速、溶出速率快。⑤糖浆：蔗糖的水溶液，其粘性较强，适用于质地疏松、弹性较强的植物性药物及质地疏松和易失结晶水的化学药物，常用其 50%-70%(g/g)的水溶液。70%(g/g出结晶。强酸或强碱性药物能引起蔗糖的转化而产生引湿性， 不利于压片，故制颗粒时不宜承受。糖粉为枯燥粘合剂。蔗糖有确定的吸湿性，其吸湿性与纯度有关，纯度差的吸湿性更强。有时与淀粉浆合用以增加粘合力， 有时也用蔗糖粉末与原料混合后再加水润湿制粒。⑥羧甲纤维素钠〔carboxymethycellulosesodiumCMC-Na〕化，然后水分渐渐地浸透到内部而成为透亮的溶液，但需要的时间较长，最好在初步膨化和溶胀后加热至1%-2%

60C 70C，可大大加快其溶解过程。在药剂中应用最多的是取代度等于 0.7的产品，可溶于60%勺乙醇液。5%-30%10%为最常用。制法有两种：冲浆法、煮浆法。冲浆法：系将淀粉先加少量〔1-1.5倍〕冷水，搅拌，再冲入全量的沸水，不断搅拌至成半透亮糊状。此法操作便利，适于大量生产。煮浆法：向淀粉中缓缓参与全量冷水搅匀后加热并不断搅拌至糊状即得。 此法不宜用直火加热，以免底部焦化混入黑点影响外观。此法在生产中已少用。广泛的粘合剂。玉米淀粉完全“糊化”〔糊化是指淀粉受热后形成均匀糊状物的现象〕77Co10%-20%10%-25%勺阿拉伯胶溶液等。适用于简洁松散及不能用淀粉浆制粒的药物。⑨其他纤维素衍生物甲基纤维素〔MC:可溶于水，成为粘稠性较强的胶浆。但应留意：当蔗糖或电解质达确定浓度时本品会析出沉淀。乙基纤维素〔EQ:溶于乙醇中，主要用作缓释制剂的粘合剂，常用的浓度2%-10%〔骨架型或膜控释型〕。羧丙基纤维素〔hydroxypropylcelluloseHPC〕53.4%〜77.5%〔7%〜19的为低取代羟丙基纤L-HPC,常作崩解剂〕。白色粉末，易溶于冷水，加热至50C发生胶化或溶胀现象；可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇中。本品可作湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。12 、粘合剂的选择与哪些因素有关①与原辅料本身的性质有关：如原料粉末细，质地疏松，在水中溶解度小，原料本身粘性差，粘合剂的用量要多些。反之，用量少些。②对湿热不稳定的药物，考虑粘合剂及粘合剂的溶媒。选用无水、枯燥温度低的粘合剂及其溶媒。③与混合时间有关：在制软材时混合时间起长，软材的粘性起大，制出的颗粒起硬。④与粘合剂浓度有关：在其它工艺条件不变的状况下，粘合剂浓度越大制出的颗粒越硬。⑤当辅料在处方中的用量占80%^上时，在不影响主药性质的前提下，应重点考虑辅料的特性来选用粘合剂。如用蔗糖作辅料，其用量到达 80鹉上时，就溶媒的粘合剂就不适用) ，降低颗粒之间的粘性，相对增加颗粒内部的粘性。举例：阿奇霉素颗粒剂：处方中蔗糖的比例超过 80%用95%乙5%PVPK3作粘合剂制粒时的成粒性比用20%5%PVPK3作粘合剂制粒时的效果好，前者一次性成粒可达 90%后者一次性成粒只有50%⑥同一粘合剂，选用不同溶媒时其粘性和制粒效果不一样。成粒效果更好。如：在再林颗粒剂、阿奇霉素颗粒中就承受此方法，效果较好。⑧依据原辅料性质，可承受两种粘合剂制粒。女口：在再林颗粒剂中承受“先加乙醇润湿分散、再加CMC-Na占合剂、最终加糖浆”进展制粒。13 、筛网的选择尼龙丝筛网：不影响药物的稳定性、有弹性，适用于“湿而不太粘但成粒好”的软材制颗粒。当软材较粘时，过筛慢，软材经反复搓、拌，制成的颗粒的硬度较大，尼龙筛网易断。镀锌铁丝筛网：可用于较粘的软材制颗粒，但易有金属屑(断的铁丝)带入颗粒，还可能影响某些药物的稳定性。可在设备的关键位置加装磁铁吸附断的铁丝，效果也不错。不锈钢筛网：质量好的纯的不锈钢筛网制粒效果较好，但易有断的不锈钢丝带入颗粒，且不能用磁铁吸附。板块筛网：可解决有金属屑带入颗粒的问题，但价格贵、制颗速度慢。承受摇摆式颗粒机制湿颗粒时，筛网安装的松紧程度对颗粒质量有什么影响？湿颗粒粗而紧。反之，制得的颗粒细而松。所以在生产中安装筛网的松紧要适度。14 、高粘度水溶性药物制粒药物易溶于水、粘度大、含量高〔70%〕，30%PVPFMCC了。承受粉末直接压片，太粘根本没法制粒。——30钙等，比例在20%左右。假设是湿法制粒，制粒时参与些硬脂酸镁可使制粒顺当〔在颗粒外表形成疏水性膜，防止粘连〕。MCC换成疏水性辅料试试，另外可以参与些硬脂酸镁。建议：假设湿法制粒，以无水乙醇制粒，可防粘冲〔小局部，造成片面粗糙不平或有凹痕的现象，一般即为粘冲〕和颗粒流淌性不好，假设制粒太粘，可参与硬镁或滑石粉等，以疏水性物质溶于无水乙醇制粒。点，我们试验室解决的方法是在制粒过程中参与 10-20%的微粉硅胶，3-5%羧甲基淀粉钠，70%-90%乙醇制粒，参与硬脂酸镁或微粉硅胶调整颗粒的休止角，压片，素片崩解时间一般在 以下，最好的可以到达10分钟以下。建议：由于药物粘性大含量高，湿法制粒一般很难，而且流淌性不会好，所以加微粉硅胶和硬脂酸镁是比较好的选择〔 2%微粉硅胶+2%硬脂酸镁合用作助流剂〕。建议：如要增加处方的流淌性，可以试一下微分硅胶，效果相当不错！也可以硬脂酸镁+滑石粉的适当组合。〔0.3%-3%的硬脂酸镁、2-4%的滑石粉两者合用可以很好的增加流淌性， 2%硬脂酸镁+4%滑石粉合用作助流剂〕JRS的硬脂酸富马酸钠，由于两者的助流效果相当，会溶解，而硬脂酸富马酸钠是水溶性的，这样的话就不会影响你的溶出等问题了加的量问题相对就没有这么苛刻，不过用量还是要把握。15 、各种辅料的作用PVP 片剂崩解剂滑石粉——抗粘剂，主要的功能是防止粘冲，使用的量占整个处方的百分之三以上。防静电，有利于压片〔防止粘冲、涩冲〕，MC——微晶纤维素，广泛应用于药物制剂，主要在口服片剂和胶囊中用作稀释剂和粘合剂，不仅可用于湿法制粒也可用于干法直接压片。还有确定的润滑和崩解作用。微粉硅胶一一白色或乳白色的均匀粉末，比外表积大，具有极强的吸附作用。颗粒具有很好的流淌性和可压性。近年来，分散片广泛承受微粉硅胶作为助流剂，可在制粒压片或粉末直接压片中有效地改善颗粒或粉末的流动性，同时硅胶外表的硅醇基吸附药物后能显著提高难溶性药物的崩解与溶出速率。助流剂一般使用微粉硅胶，为效果良好的助流剂，因堆密度