心肌标志物和心脏疾病的精准治疗课件

心肌标志物和心脏疾病的精准治疗2016.31心肌标志物和心脏疾病的精准治疗2016.31学习目标2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课21掌握心肌损伤标志物的检测方法、影响因素及临床应用2熟悉急性冠脉综合征的风险预测标志物3熟悉心衰的生物化学标志物4了解心脏疾病的精准治疗学习目标2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课21课程结构2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课31心脏疾病概述2心肌损伤标志物4心力衰竭的生化标志物3急性冠脉综合征的风险预测标志物5心脏疾病的精准治疗课程结构2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课31心脏疾病概述心脏疾病概述

心血管疾病是一组心脏和血管疾患引起的疾病，包括冠心病、脑血管疾病、高血压、风湿性心脏病、先天性心脏病和肺栓塞等。

高血压、血脂异常、糖代谢异常、吸烟、肥胖、缺少运动和心理压力等是心血管疾病重要的危险因素。2016.35北京市社区卫生人员继续医学教育必修课2016.35北京市社区卫生人员继续医学教育必修全球流行概况从全球整体上来看，心血管疾病的发病率和死亡率一直呈上升趋势。据WHO报告，2008年，全世界心血管疾病死亡约1733万人，在全部死因中占30.46%，是传染病和恶性肿瘤死亡人数的1倍。2016.36北京市社区卫生人员继续医学教育必修课全球流行概况2016.36北京市社区卫生人员继续医学教育必修2008年38个国家心血管病死亡占总死亡的百分比（%）

2016.37北京市社区卫生人员继续医学教育必修课2008年38个国家心血管病死亡占总死亡的百分比（%）20我国心血管疾病流行概况

近50年来，我国不论是农村或城市，心血管疾病的发病率和死亡率均呈上升趋势。《中国心血管病报告》（2010）估计我国现有心血管病患者2.3亿人，每年死于心血管病者300万人，占死亡原因的41%。2016.38北京市社区卫生人员继续医学教育必修课我国心血管疾病流行概况近50年来，我国不论是农村或城市，心血心血管疾病在我国的流行特征发病率和死亡率已>许多发达国家脑血管病发病率、患病率和死亡率>冠心病青壮年发病与患病水平，发病和死亡年轻化“城乡差别”缩小治愈率和控制率很低，终身治疗的患者和医疗费用上涨过快2016.39北京市社区卫生人员继续医学教育必修课心血管疾病在我国的流行特征发病率和死亡率已>许多发达国家20一.解剖和生理2016.310北京市社区卫生人员继续医学教育必修课一.解剖和生理2016.310北京市社区卫生人员继续医学教心脏解剖冠状动脉：

前壁两支后壁一支心肌纤维：

肌膜细胞核线粒体肌原纤维2016.311北京市社区卫生人员继续医学教育必修课心脏解剖冠状动脉：2016.311北京市社区卫生人员继续医学心肌细胞CK/CK-MB集中在胞核、胞浆LD在胞液和线粒体cTn在肌浆中是细丝的一部分糖原磷酸化酶GP在肌浆网内层Mb和脂肪酸结合蛋白FABP散在分布肌浆中2016.312北京市社区卫生人员继续医学教育必修课心肌细胞CK/CK-MB集中在胞核、胞浆2016.312北京二、心脏疾病（一）先天性心脏病1．可能由于母亲在怀孕早期的疾病或服用的药物有关。2．与遗传有关。（二）风湿性心脏病：慢性风湿性心脏病主要在风湿热感染后，心脏瓣膜逐渐病变所导致之异常。（三）肺性心脏病：因慢性支气管炎,肺气肿等导致肺动脉高血压症,使得右心室肥大或衰竭（四）心脏肿瘤：大多为良性肿瘤，以黏液瘤为最常见，原发性心脏恶性肿瘤很少见2016.313北京市社区卫生人员继续医学教育必修课二、心脏疾病（一）先天性心脏病2016.313北京市社区卫（五）后天性心脏病

1．冠状动脉心脏病：冠状动脉血管硬化狭窄,使血流受阻，易使心肌缺氧而受损。2．高血压性心脏病：动脉性高血压导致左心室肥大；肺高压症导致右心室肥大。3.心力衰竭：严重心脏病的归宿，左心衰：心脏泵血功能减退；右心衰：无法接受回心血，血液在局部组织潴留（六）心肌疾病

1.心肌病：心肌肥厚，扩张，纤维化，小范围变性坏死2.心肌炎：心肌细胞及其间隙局部／弥漫性炎性病变，儿童，青年人常见2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课14（五）后天性心脏病2016.3北京市社区卫生人员继续医冠心病冠心病冠状动脉发生粥样病变

血管硬化，管腔狭窄

心肌供血减少。急性冠状动脉综合征（ACS）：不稳定型心绞痛、心肌梗死、猝死慢性心肌缺血综合征：稳定型心绞痛、无症状性心肌缺血、X综合征、缺血性心肌病2016.315北京市社区卫生人员继续医学教育必修课冠心病冠心病2016.315北京市社区卫生人员继续医学教育必

心绞痛

稳定性心绞痛不稳定性心绞痛心肌梗死无Q波心肌梗死Q波心肌梗死急性冠脉综合征（ACS）其他心肌缺血疾病慢性心肌缺血综合征2016.316北京市社区卫生人员继续医学教育必修课心绞痛稳定性心绞痛不稳定性心绞痛心肌梗死无Q稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛的病理组织变化稳定性心绞痛：冠状动脉硬化基础上管腔狭窄＞70%不稳定性心绞痛：冠状动脉硬化基础上伴不完全性血栓形成2016.317北京市社区卫生人员继续医学教育必修课稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛的病理组织变化2016.317北急性冠脉综合征（ACS）

以冠状动脉粥样硬化斑块破裂，继发冠脉血栓，导致冠脉严重狭窄或闭塞为病理基础的一组临床综合征，包括不稳定性心绞痛（UA）、急性心肌梗死（AMI）或猝死。2016.318北京市社区卫生人员继续医学教育必修课急性冠脉综合征（ACS）以冠状动脉粥样硬化斑块破急性冠状动脉综合征的类型及主要临床病理变化

2016.319北京市社区卫生人员继续医学教育必修课急性冠状动脉综合征的类型及主要临床病理变化2016.319

动脉硬化（arteriosclerosis）：泛指动脉壁增厚并失去弹性的一类疾病。动脉硬化：包括AS、细动脉硬化、动脉中层钙化概念：AS是一种与血脂异常及血管壁成分改变有关的动脉疾病。主要累及大中型动脉，病变特征是血中脂质在动脉内膜中沉积，引起内膜灶性纤维性增厚及其深部成分的坏死、崩解、形成粥样物质，并使动脉壁变硬，最终致动脉硬化。2016.320北京市社区卫生人员继续医学教育必修课三、冠心病的发病机制2016.320北京市社区卫生人员继续医学教育必修课三、冠动脉粥样硬化的发病机制至今尚未完全明了，主要学说有多种，归纳如下：1、脂质渗入学说2、损伤应答学说3、炎症学说4、内皮损伤学说5、单核-巨噬细胞作用学说其中任何一种学说均不能全面解释AS的发病机制2016.321北京市社区卫生人员继续医学教育必修课动脉粥样硬化的发病机制至今尚未完全明了，主要学说有多种，归纳泡沫细胞脂质条纹间质损害粥样斑块纤维化斑块多重损伤/破裂内皮功能障碍平滑肌和胶原进展主要由于：脂质聚集血栓形成,血肿AdaptedfromStaryHCetal.Circulation.1995;92:1355-1374.动脉粥样硬化病变进程AS形成过程2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课22泡沫脂质间质粥样纤维化多重损伤内皮功能障碍平滑肌和胶原进展主AS形成过程2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课23AS形成过程2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课四、冠心病的危险因素2016.324北京市社区卫生人员继续医学教育必修课四、冠心病的危险因素2016.324北京市社区卫生人员继续医2016.325北京市社区卫生人员继续医学教育必修课2016.325北京市社区卫生人员继续医学教育必修课

血浆总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)浓度异常增高。二者是AS、CHD的主要危险因素。低密度脂蛋白（LDL，sLDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）尤其是低密度脂蛋白中的小颗粒低密度脂蛋白（sLDL）容易透过动脉内膜沉积，促使AS的发生。2016.326北京市社区卫生人员继续医学教育必修课血浆总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)浓度异常增高。研究发现：LDL经过氧化修饰之后形成OX-LDL是最重要的致粥样硬化因子。是损伤平滑肌细胞和内皮细胞的主要因子。OX-LDL不能被正常LDL受体识别，而被巨噬细胞的受体识别而快速摄取，促进巨噬细胞形成泡沫细胞。2016.327北京市社区卫生人员继续医学教育必修课研究发现：LDL经过氧化修饰之后形成OX-LDL是最重要的致相反：高密度脂蛋白（HDL）可逆向转运胆固醇入肝将其降解和排泄。抗AS、CHD发生。HDL还有抗氧化作用，防止LDL的氧化。可竞争性抑制LDL与内皮细胞的受体结合而减少其摄取。LDL、VLDL是预测AS和CHD危险度的最好指标，而HDL具有很强的抗AS和CHD发病的作用2016.328北京市社区卫生人员继续医学教育必修课相反：高密度脂蛋白（HDL）可逆向转运胆固醇入肝将其降解和排2016.329北京市社区卫生人员继续医学教育必修课2016.329北京市社区卫生人员继续医学教育必修课2016.330北京市社区卫生人员继续医学教育必修课2016.330北京市社区卫生人员继续医学教育必修课高血压病人的AS患病率比正常血压者高4倍与同年龄组、同性别的人相比较，其动脉粥样硬化发病较早，病变较重。机制尚不清楚，可能与高血压时血流对血管壁的机械压力和冲击作用，引起血管内皮的损伤和功能障碍，结果内膜通透性增加脂质蛋白渗入内膜，单核细胞迁入内膜、血小板粘附及中膜平滑肌细胞（SMC）迁入内膜等一系列变化，促进动脉粥样硬化发生。2016.331北京市社区卫生人员继续医学教育必修课高血压病人的AS患病率比正常血压者高4倍2016.331北京2016.332北京市社区卫生人员继续医学教育必修课2016.332北京市社区卫生人员继续医学教育必修课吸烟者发病率高2～6倍。可能与内皮细胞损伤和血内一氧化碳浓度升高有关：大量吸烟可导致血中LDL易于氧化，OX_LDL可促进血液单核细胞迁入内膜并转为泡沫细胞。烟内含有一种糖蛋白，可激活凝血因子VIII及某些致突变物质，使得血管平滑肌细胞增生，结果促进了AS的发生。吸烟可使血小板聚集功能增强及血液中儿茶酚胺浓度升高，这些均有助于AS的发生。2016.333北京市社区卫生人员继续医学教育必修课吸烟者发病率高2～6倍。2016.333北京市社区卫生人员继（四）继发性高脂血症疾病1、糖尿病：患者血中甘油三酯和VLDL水平明显升高，HDL水平比较低。另外，高血糖可以导致LDL易于氧化，促进血液单核细胞迁入内膜转变为泡沫细胞。2、高胰岛素血症：促进动脉壁平滑肌细胞增生。3、肾病综合症和甲状腺功能减退症：可引起高胆固醇血症。2016.334北京市社区卫生人员继续医学教育必修课（四）继发性高脂血症疾病2016.334北京市社（五）遗传因素冠心病(CHD)的家族聚集现象提示遗传因素是本病的危险因素。如LDL受体基因突变引起家族性高胆固醇血症；LpL基因缺陷或apoC-11基因缺陷与家族性高甘油三脂血症有关。（六）其它因素1、年龄:AS发病率随年龄的增加而增高。2、性别：女性在绝经前冠脉AS发病率低于同龄男性，HDL高于男性，LDL低于男性，绝经后无差异，与雌激素有关。3、肥胖：4、其它：病毒感染、种族-黑＜白等。2016.335北京市社区卫生人员继续医学教育必修课（五）遗传因素2016.335北京市社区卫生人员继续医学教五、心脏疾病的诊断和治疗影像学诊断和治疗：心电图、超声心动图、心导管、核素心血管造影、电子计算机断层扫描（CT）、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）心脏疾病的实验室诊断：

心肌损伤标志物、风险预测标志物、心衰标志物心脏疾病的精准治疗：

基因检测指标指导临床个体化治疗2016.336北京市社区卫生人员继续医学教育必修课五、心脏疾病的诊断和治疗影像学诊断和治疗：2016.336北心肌损伤标志物心肌损伤标志物心肌损伤标志物发展史50-60年代：即心肌酶谱时代80年代检测肌酸肌酶同工酶MB（CKMB），曾一度作为AMI的金标准90年代：AMI的定义和诊断标准进入了所谓的“肌钙蛋白时代”新标志物：h-FABP、糖原磷酸化酶（GP）BB等2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课38心肌损伤标志物发展史50-60年代：即心肌酶谱时代2016.心肌损伤标志物分类及特点酶类标志物（心肌酶谱）肌酸激酶（CK）肌酸激酶同工酶活性和质量（CK-MB、CK-MBmass）

乳酸脱氢酶及其同工酶蛋白类标志物心肌肌钙蛋白（cTn）肌红蛋白（Mb）

新标志物2016.339北京市社区卫生人员继续医学教育必修课心肌损伤标志物分类及特点酶类标志物（心肌酶谱）2016.33心肌损伤标志物分类及特点

根据心肌损伤标记物在心肌损伤后出现异常时间的不同可将其分为“心肌损伤早期标记物”和“心肌损伤确定标记物”两类。早期标记物：心肌损伤后6小时内血中水平升高的标记物，如肌红蛋白，h-FABP等；确定标记物：发病后6-9小时出现增高、并具有较高特异性的标记物，如肌钙蛋白等。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课40心肌损伤标志物分类及特点根据心肌损伤标记物在心肌损伤后心肌损伤标志物的应用急性心肌梗死（AMI）是临床常见病和多发病，心肌损伤所致的生物化学改变对诊断AMI尤为重要，特别是AMI早期或症状不典型、心电图无明显改变的病人。不仅可作为诊断AMI等心肌损伤性疾病的金标准，还是急性冠脉综合症诊断、危险度分层、判断预后、评价和指导治疗的重要依据。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课41心肌损伤标志物的应用急性心肌梗死（AMI）是临床常见病和多发

2000年欧盟心脏病学会(ESC)/美国心脏病协会(ACC)发布的新的AMI诊断标准：心肌损伤标志物(如cTnI)的增高，同时伴有以下几种情况一条或以上：

1.临床胸痛缺血症状

2.心电图出现病理性Q波、或有缺血改变(ST段抬高或压低)3.冠状动脉导管检查发现异常。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课422000年欧盟心脏病学会(ESC)/美国心脏病协会(ACC心电图诊断AMI阳性率为81%，其余20%必须依靠生物化学标志物理想的心肌损伤标志物除了高敏感性和高特异性外，还要具备以下特性：

1.仅存在心肌组织，血液中无，可反映小范围损伤

2.能检测早期心肌损伤，且窗口期长；

3.能估计梗死范围大小，判断预后；

4.能评估溶栓效果；2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课43心电图诊断AMI阳性率为81%，其余20%必须依靠生物化学标一、心肌酶类标志物（一）肌酸激酶（creatinekinase,CK）测定：1.概述：CK是重要的能量调节酶，存在于需要大量能量供应的组织，除心肌外还常见于肾脏远曲小管、脑组织。2.参考值：连续监测法：男性37～174U/L，女性26～140U/L。3.临床意义：受性别（男性高于女性），年龄（新生儿出生）、种族（黑人高于白人）、生理状态（运动后明显增高）的影响。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课44一、心肌酶类标志物（一）肌酸激酶（creatinekina增高：急性心肌梗死：CK在AMI发生后3～8h可超过正常上限，24h达峰值，72～96h恢复正常，可以较早期诊断AMI。浓度和AMI面积有一定相关，可大致判断梗死范围；能测定心肌再梗死。但应注意时效性。心肌炎和肌肉疾病：重症肌无力等。溶栓治疗：活性增高，峰值提前。手术：增高程度与肌肉损伤的程度、手术范围、时间有密切关系。甲减患者，胎儿样逆转减低：长期卧床、甲亢、激素治疗等。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课45增高：2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课45CK的评价：优点：1）快速、经济、有效、准确

2）浓度和AMI面积有一定相关，可判断梗死范围

3）测定心肌再梗死

4）判断再灌注缺点：1）特异性较差

2）6h前和36h后灵敏度低;CK-MB亚型可用于早期诊断

3)对心肌微小损伤不敏感2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课46CK的评价：2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课（二）肌酸激酶同工酶测定：1.概述：CK是由M和B两个亚基组成的二聚体，形成①CK-MM存在于骨骼肌和心肌。②CK-MB，存在于心肌。③CK-BB，存在于脑、前列腺、肺等。检测其同工酶对鉴别CK增高的原因有重要价值。2.参考值：电泳法①CK-MM：94％～96％②CK-MB：<5％，③CK-BB：极少或无。

免疫抑制法测定CK-MB：0～12U/L（酶活性）

质量法测定CK-MB：0.6～6.3μg/L（酶蛋白浓度）2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课47（二）肌酸激酶同工酶测定：2016.3北京市社区卫生人员继续肌肉疾病：总CK>200U/L，CK-MB>15U/L%CK-MB<4%AMI：总CK>200U/L，4%<%CK-MB<25%CK-BB或巨CK存在：总CK>200U/L，%CK-MB>25%2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课48肌肉疾病：总CK>200U/L，CK-MB>15U/L201CK-MB从测定原理来分可分为酶活性与酶质量两大类方法。质量方法则是利用CK-MB的抗原性，根据抗原抗体反应测CK-MB酶蛋白浓度，单位为μg/L。当CK-BB或巨CK存在时，使用CK-MB质量法可以排除干扰。如果酶变性失活但仍保留抗原性，此时用酶活性的方法结果不高，但质量法可以增高。2016.349北京市社区卫生人员继续医学教育必修课CK-MB从测定原理来分可分为酶活性与酶质量两大类方法。202016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课502016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课503.临床意义：CK-MB增高：AMI：CK-MB对AMI早期诊断的特异性和敏感性明显高于总CK，临床倾向用CK-MB替代CK作为心肌损伤的常规检查项目。CK-MB高峰出现早者预后好其他心肌损伤：心包炎、心绞痛等。肌肉疾病及手术：2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课513.临床意义：2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必（三）肌酸激酶-MB异型测定：1.概述：分为MB1、MB2两种，是在心肌中的主要形式。心肌损伤时，MB2释放出来，短时间内水平增高。2.参考值：MB1<0.71U/L，MB2<1.0U/L，

MB2/MB1<1.43.临床意义：对诊断AMI具有更高的灵敏度和特异性。对诊断溶栓治疗后是否有冠脉再通有一定价值，比值>3.8提示冠脉再通。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课52（三）肌酸激酶-MB异型测定：2016.3北京市社区卫（四）乳酸脱氢酶同工酶测定：1.概述：LD是由两种不同亚基（M和H）组成的四聚体，形成5种结构不同的同工酶。LD1、LD2来自心肌，红细胞；LD3来自肺、脾组织；LD4、LD5来自肝脏、骨骼肌。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课53（四）乳酸脱氢酶同工酶测定：2016.3北京市社区卫生人员继2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课542016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课542.临床意义：AMI：发病后48h有80％病人LD1、LD2明显增高，且LD1更明显；若伴有LD5增高，提示肝功衰竭。肝脏疾病：肝细胞损伤时LD5>LD4，而胆管梗阻未及肝细胞时；恶性肿瘤肝转移时均升高。肿瘤：恶性肿瘤以LD5、LD4、LD3增高为主，肾脏肿瘤以LD1、LD2为主，白血病以LD4、LD3为主。其他：骨骼肌疾病LD5>LD4；肺部疾病LD3增高；恶性贫血LD极度增高，且LD1>LD2。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课552.临床意义：2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必LD应用原则1.不作常规检查，只用于排除AMI诊断2.胸痛发作24h测LD同工酶作为补充3.CK-MB+/cTn+,AMI诊断明确,不必测LD及其同工酶2016.356北京市社区卫生人员继续医学教育必修课LD应用原则1.不作常规检查，只用于排除AMI诊断2016.二、心肌蛋白类标志物心肌肌钙蛋白（cTn）肌红蛋白（Mb）新的标志物：脂肪酸结合蛋白（h-FABP）、糖原磷酸化酶(GP)2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课57二、心肌蛋白类标志物心肌肌钙蛋白（cTn）2016.3北京市肌钙蛋白2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课58肌钙蛋白C：与钙结合的部分肌钙蛋白I：含有抑制因子的部分肌钙蛋白T：与原肌球蛋白结合部分troponin2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课58肌钙蛋白（一）心肌肌钙蛋白（cTn）T1.概述：cTn是由cTnC（与钙结合部分）、cTnI（含抑制因子部分）和cTnT（和原肌球蛋白结合部分）组成的复合体，存在于心肌胞浆的细丝中，由钙介导调节肌肉收缩。2.参考值：0.02～0.13μg/L。>0.2μg/L为临界值。>0.5μg/L可以诊断AMI。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课59（一）心肌肌钙蛋白（cTn）T1.概述：cTn是由cTn3.临床意义：cTn既有MB升高时间早、又有LD1诊断时间长的优点。诊断AMI：发病后4～8h释放入血，24～48h出现高峰，持续4～7天。确定性标志物，灵敏度为50～59％，特异性为74～96％。判断微小心肌损伤：可敏感测出小灶性可逆性心肌损伤存在，不稳定心绞痛。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课603.临床意义：cTn既有MB升高时间早、又有LD1诊断时间预测血液透析病人心血管事件即心肌缺血性损伤：增高提示预后不良或发生猝死的可能性增大。其他：用于评估溶栓疗法的成功与否，观察冠脉是否复通，溶栓成功cTnT呈双峰。评价围手术期和PTCA心肌受损程度的较好指标。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课61预测血液透析病人心血管事件即心肌缺血性损伤：增高提示预后不良心肌损伤标志物判断心肌缺血再灌注效果示意图2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课62心肌梗死发生后时间心肌损伤标志物判断心肌缺血再灌注效果示意图2016.3北京市1.概述：cTnI以复合物和游离的形式存在于心肌胞质中，当心肌损伤时，可释放入血液中。2.参考值：<0.2μg/L；>1.5μg/L为临界值。3.临床意义：诊断AMI：发病后4～8h释放入血，24～48h出现高峰，持续10~14天。具有较低的灵敏度和较高的特异性，灵敏度为6～44％，特异性为93～99％。判断微小心肌损伤：其他：急性心肌炎阳性率达88％。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课63（二）心肌肌钙蛋白（cTn）I1.概述：cTnI以复合物和游离的形式存在于心肌胞质中，当心肌肌钙蛋白的评价

优点：

1）敏感性高；可测AMI、微小损伤

2）特异性高：选择抗原决定簇

3）窗口期长：诊断AMI，不稳定心绞痛及心肌炎一过性损伤

4）判断灌注效果：双峰出现

5）损伤范围：cTn与损伤范围有较好相关性缺点：

1）6h前敏感性低；是否确定早期溶栓治疗价值较小

2）连续诊断效果差；（窗口期长）2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课64心肌肌钙蛋白的评价2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育心肌肌钙蛋白的测定方法胶体金层析法：简便、快速，灵敏度低，定性方法，适合急诊检验酶联免疫法：批量测定，单个标本测定不方便乳胶增强透射比浊法：简便，适合各型生化分析仪化学发光免疫法：简便、灵敏、准确，采用干片分析则更适合急诊检验。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课65心肌肌钙蛋白的测定方法胶体金层析法：简便、快速，灵敏度低，定1.概述：Mb存在于骨骼肌、心肌、平滑肌，分子量小，位于细胞质内，故出现较早，是AMI发生后最早的可测标志物。2.参考值：>75μg/L为临界值。3.临床意义：诊断AMI：发病后2h即升高，5～12h达高峰，18～30h恢复至正常水平。作为早期诊断AMI的指标。也可用Mb与碳酸酐酶同工酶Ⅲ（CAⅢ）比值。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课66（三）肌红蛋白（Mb）1.概述：Mb存在于骨骼肌、心肌、平滑肌，分子量小，位于细Mb的测定方法对流免疫电泳法：敏感度低红细胞凝集试验：试剂难以标准化乳胶凝集试验：半定量，主观性大放射免疫法：有放射性核素污染乳胶增强免疫比浊法：临床常用化学反光免疫分析法：临床常用2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课67Mb的测定方法对流免疫电泳法：敏感度低2016.3北京市社区Mb评价

优点：

1）最早AMI标志物，AMI12h内诊断敏感性高；

2）胸痛发作2-12h内，Mb阴性可排AMI；

3）用于判断灌注是否成功；

4）用于预测再梗死；

缺点：

1）特异性较差，结合碳酸酐酶Ⅲ（CAⅢ），可提高特异性；

2）窗口期太短，AMI发作后16h测定存在假阴性。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课68Mb评价2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课68心肌梗死病人和急性骨骼肌损伤病人的Mb和CAⅢ的比较2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课69心肌梗死病人和急性骨骼肌损伤病人的Mb和CAⅢ的比较2016h-FABP=heart-FattyAcidBindingProtein心脏型脂肪酸结合蛋白2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课70（四）新的标志物h-FABP低分子量，在组织损伤后很快就被释放。对心肌损伤高度特异，h-FABP是目前唯一与心肌密切相关的标志物。h-FABP=heart-FattyAci脂肪酸结合蛋白即FABP，包括9种类型，如H-FABP；h-FABP主要在横纹肌细胞（心肌及骨骼肌组织）及平滑肌细胞存在，是人心肌细胞细胞质中含量最丰富的蛋白质之一；FABP是小分子细胞质蛋白（15KDa），可快速释放到循环中，属于较早被漏出的蛋白；其独特的特性决定了H-FABP可用于临床心肌损伤的早期诊断。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课71脂肪酸结合蛋白即FABP，包括9种类型，如H-FABP；202016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课72

h-FABP释放剂量-时间曲线心肌梗死后几种标志物在血液中浓度症状出现后时间H-FABP比肌钙蛋白（cTnI）和CK-MB更早出现2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课72

h-F2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课73诊断的可靠性AMIdetectionatadmission灵敏度特异性H-FABP比肌钙蛋白（cTnI）和CK-MB呈现更高的可靠性2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课73诊断的可2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课74确诊的时间H-FABP确诊AMI的时间比其它标志物提早很多2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课74确诊的时h-FABP的优势与其它标志物比较，能被更早检测到高特异性和高灵敏度2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课75h-FABP的优势2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育（五）糖原磷酸化酶(GP)GP是两聚体，位于心肌浆网上(SR)，有三种同工酶GPBB-心脏、GPMM-骨骼肌、GPLL-肝心肌缺氧时，糖等无氧代谢；GP是催化\降解糖原，产生糖酵解必需的物质。心肌缺血最敏感指标。AMI2-4小时，GPBB升高，特异性与CK-MB相似。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课76（五）糖原磷酸化酶(GP)GP是两聚体，位于心肌浆网上(SR心肌损伤标志物动态变化2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课77心肌损伤标志物动态变化2016.3北京市社区卫生人员继续医学心肌梗死后血中主要心肌标志物的动态变化2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课78心肌梗死后血中主要心肌标志物的动态变化2016.3北京市社区心肌损伤标志物应用原则1.放弃所谓的心肌酶学测定即LD、AST用于诊断ACS患者。2.cTnT或cTnI取代CK-MB成为首选指标，是心肌损伤的确诊标志物。3.若没有肌钙蛋白指标，可以使用CK、CK-MB，但建议使用质量测定法。4.肌红蛋白和CK-MB异型是心肌损伤的早期标志物。对于胸痛发作6h内的患者，首选肌红蛋白用于排除AMI。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课79心肌损伤标志物应用原则1.放弃所谓的心肌酶学测定即LD、AAMI实验室诊断程序典型的心电图改变：ST段抬高和Q波出现典型的持续胸痛史心肌损伤标志物发作6h以内患者发作6h以后患者MbcTnT或cTnICK、CK-MB质量法2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课80AMI实验室诊断程序典型的心电图改变：典型的持续胸痛史心肌损急性冠脉综合征风险预测标志物急性冠脉综合征风险预测标志物高敏C反应蛋白（hsCRP）同型半胱氨酸（HCY）2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课82高敏C反应蛋白（hsCRP）2016.3北京市社区卫生人员继CRPCRP(C-Reactiveprotein)于1930年首次发现，是一种能与肺炎球菌C多糖体反应形成复合物的急性时相反应蛋白多由白细胞介素-6（IL-6）等炎性分子刺激肝脏细胞合成2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课83CRPCRP(C-Reactiveprotein)于193PrimaryProinflammatoryCytokines主要炎性细胞因子(eg,IL-1,TNF-α,IL-6

)

IL-6“Messenger”Cytokine信使细胞因子ICAM-1细胞黏附因子Selectins,HSPs,etc热休克蛋白LiverProinflammatoryRiskFactors促炎风险因子Endothelium内皮细胞andOtherCells和其他细胞CRPCirculation循环CRP的合成2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课84PrimaryProinflammatoryCytoki参考值

速率散射比浊法血清<6mg/L

胶乳凝集法<10mg/L2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课85参考值2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课CRP的水平变化特点正常健康人的CRP值非常低，90%的正常人CRP＜1.0mg/L在炎症或急性组织损伤后，CRP的合成则在4～6小时内迅速增加，36～50小时达高峰，峰值可为正常值的100～1000倍，经积极合理治疗后，3～7天迅速降至正常2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课86CRP的水平变化特点正常健康人的CRP值非常低，90%的正常hsCRP基于免疫透射比浊和免疫散射比浊方法，检测能力在3～5mg/L以上，因缺乏较高的灵敏性已不足以预测心血管事件的危险近年相继采用免疫增强比浊法等技术大大提高了分析的灵敏度（检测低限为0.005～0.10mg/L），这些方法所进行测定的CRP称为超敏C反应蛋白（high-sensitivityC-reactiveprotein，hsCRP）2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课87hsCRP基于免疫透射比浊和免疫散射比浊方法，检测能力在3～CRP与hsCRP相同点：CRP和hsCRP在化学本质上无区别，是同一种物质，只是检测方法的下限不同不同点：CRP主要用于细菌感染、各种炎症过程、组织坏死与组织损伤(如外科手术后)及其恢复期的筛检、监测、病情评估与疗效判断hsCRP主要用于诊断和预测心血管事件的发生、发展2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课88CRP与hsCRP相同点：2016.3北京市社区卫生人员继续hsCRP的临床应用hsCRP可用于监测他汀类药物的疗效最为理想的他汀类药物治疗效果被认为是同时将LDL-C和hsCRP分别降至100mg/dL和2mg/L以下这种“双重目标”的治疗概念已经被引入心血管疾病的临床实践中2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课89hsCRP的临床应用hsCRP可用于监测他汀类药物的疗效20hsCRP的临床应用对健康人群首发心血管事件的预测把hsCRP纳入常规的胆固醇筛查:提高对心血管风险预测的水平，而不再单独依赖于LDL-C的预测hsCRP浓度的升高可以筛选出胆固醇水平正常，但未来心血管病事件的高风险无症状者2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课90hsCRP的临床应用对健康人群首发心血管事件的预测2016.hsCRP的临床应用冠心病患者再发心血管事件的预测当冠心病患者血清中hsCRP浓度每增加一个标准差时，发生非致命性心肌梗死的相对危险增加45%hsCRP可作为冠心病患者病情恶化及发生心梗危险的独立预测因子，提示可利用hsCRP来区分高危险和低危险患者2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课91hsCRP的临床应用冠心病患者再发心血管事件的预测2016.同型半胱氨酸同型半胱氨酸（homocysteine,HCY）是一种人体内的含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物。新热点:许多学者认为血液Hcy升高已成为动脉粥样硬化发生的一个独立危险因子，也成为基础医学和临床医学研究的新热点。新理念:伴有血浆Hcy升高(>10μmol/L)的原发性高血压定义为H型高血压。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课92同型半胱氨酸同型半胱氨酸（homocysteine,HCYHCY的测定方法

同位素法：该方法灵敏度高，特异性强，但操作繁琐且有放射污染，未能推广使用。色谱法：灵敏度、特异性好，但仪器价格昂贵而不能推广。荧光偏振免疫测定：此法需要专门的荧光偏光免疫检测仪。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课93HCY的测定方法同位素法：该方法灵敏度高，特异性强，但操作ELISA：对仪器要求不高，易普及，但结果准确性相对较差。放射免疫法：结果准确，但有放射性污染，很少使用。循环酶法：快速、简便、灵敏度高。可上全自动生化分析仪，适用大批标本，临床应用广泛。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课94ELISA：对仪器要求不高，易普及，但结果准确性相对较差。2同型半胱氨酸浓度的影响因素2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课95HCY同型半胱氨酸浓度的影响因素2016.3北京市社区卫生人员继续年龄和性别对同型半胱氨酸浓度的影响2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课96在一般人群中，同型半胱氨酸浓度为为正偏态分布。分布曲线向右脱尾多是因为有相当大一部分人群的生活方式不健康。随着年龄的增长，HCY的血浆浓度增加。在青春期以后，男性总同型半胱氨酸浓度比女性平均高出1-2µmol/L。这种性别差异是由于男性肌肉容量较大，此外还有性激素的不同作用。雌激素的作用可使同型半胱氨酸浓度降低，而雄激素则使同型半胱氨酸浓度增高。绝经期以后，女性与男性的同型半胱氨酸浓度差异开始缩小年龄和性别对同型半胱氨酸浓度的影响2016.3北京市社区卫生参考范围新生儿：3-6μmol/l青少年：5-8μmol/L成人男：6-15μmol/L成人女：3-12μmol/L老年人（≥60岁）：15-20μmol/L百岁以上：25-27μmol/L2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课97参考范围2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课97HCY参考值空腹血浆总HCY水平正常值为5～15µmol/L理想值<10µmol/L高于15µmol/L被认为是高HCY血症将高HCY分为轻、中、重度，其空腹血浆浓度分别为15～30、31～100及〉100µmol/L2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课98HCY参考值空腹血浆总HCY水平正常值为5～15µmol/L同型半胱氨酸与冠心病

HCY是冠心病的独立危险因子

HCY上升，则冠心病及心肌梗塞的发病率均明显升高

HCY超过正常上限1.7μmol/l，心梗的发病危险上升3.4倍2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课99同型半胱氨酸与冠心病HCY是冠心病的独立危险因子2016.同型半胱氨酸与心衰

心衰患者中HCY水平明显升高，且HCY的水平与心衰的严重程度正相关。

HCY水平高的人群中心衰风险明显增高。叶酸，B族维生素可提高心衰患者的生存率2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课100同型半胱氨酸与心衰心衰患者中HCY水平明显升高，且HCY的同型半胱氨酸,死亡率和CAD2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课101对于心血管病死亡率而言,同型半胱氨酸并没有阈值浓度，即使是同型半胱氨酸在正常参考范围内也可以观察到危险性增加。不管同型半胱氨酸在心血管疾病中是病因还是结果，其在识别心血管疾病的高危患者方面，都能发挥重要的作用。因此，同型半胱氨酸有助于确定需要密切随访和/或加强治疗的患者。同型半胱氨酸,死亡率和CAD2016.3北京市社区卫生人心力衰竭的生化标志物心力衰竭的生化标志物ANP:由心房肌细胞分泌，可介导许多生物活性作用，如扩张血管，排钠利尿，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，对抗肾上腺素能神经系统，抑制血管平滑肌增生等。BNP:主要在心室表达,同时也存在于脑组织;在血浆中的半衰期长于ANP，水平比ANP低得多。BNP可使血管扩张，排钠利尿。左心室功能不全时,由于心肌扩张而快速合成与释放入血。CNP:主要表达在血管组织，内皮细胞所分泌，可扩张周围血管，降低动脉压，抑制内皮素，但排钠利尿作用微弱。Urodilatin(肾源性利钠肽):在肾脏产生，随尿液分泌排泄。明确的功能尚不清楚

利钠肽类(

natriureticpeptide，NP)2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课103ANP:由心房肌细胞分泌，可介导许多生物活性作用，如扩张血Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽）26-氨基信号肽NT-proBNP1-76

N末端脑钠肽前体BNP77-108脑钠肽Pro-BNP1-108（脑利钠肽原）t1/2=18分钟

室壁张力增加t1/2=60-120分钟

脑钠肽的演变2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课104心肌细胞血浆裂解Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽）26-氨基信号NT-proBNP/BNP测定方法放射免疫法荧光免疫法酶联免疫法：临床常用（电）化学发光免疫法：临床常用2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课105NT-proBNP/BNP测定方法放射免疫法2016.3北京NT-proBNP在分析检测上的优势由于半衰期长，更稳定，标本可以存放；BNP只能床边即刻检测。由于NT-proBNP在血液中浓度较高，因此能更灵敏的反映心脏功能的状态和变化，尤其是在早期诊断；BNP早期诊断稍差。由于无生理活性，因而不受治疗用合成BNP的干扰。可以使用血清和血浆，抗干扰性强；BNP只能使用血浆标本。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课106NT-proBNP在分析检测上的优势由于半衰期长，更稳定，标NT-proBNP组织分布NT-proBNP心房细胞的组织表达较心室细胞丰富。但由于心室体积远大于心房，70－88％的NT-proBNP来源于心室细胞。透壁性心梗由于左心室重塑造成的直径和内压增加，或作为最初缺血损伤的后果，是AMI患者NT-proBNP升高的原因。除心肌细胞外，人体的大脑、肺、肾脏、大动脉及肾上腺还有低浓度的NT-BNP释放。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课107NT-proBNP组织分布NT-proBNP心房细胞的组织表NT-proBNP/BNP与心力衰竭（HF）排除或者确定症状不典型的HF患者。

NT-proBNP/BNP有很高的阴性预测价值。NT-proBNP（男性＜169ng/L女性＜251ng/L）/BNP（男性＜56ng/L女性＜84ng/L）可排除HF的存在。敏感而特异的反应左心室的功能变化，作为诊断心衰的指标。BNP100～300ng/L提示HF，BNP＞300ng/L、＞600ng/L、＞900ng/L表明轻度、中度和重度HF。BNP>100pg/ml诊断心衰-----敏感性90%,特异性76%BNP<50pg/ml排除心衰-----阴性预测值96%2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课108NT-proBNP/BNP与心力衰竭（HF）排除或者确定症状NT-proBNP/BNP与心力衰竭（HF）据报道，患者推迟在疑似HF的急诊患者中进行初次检测或治疗延迟，会增加院内死亡率，所以及时的检测非常关键。在入院后4、12和24小时进行连续检测有助于证实急性HF的诊断。HF治疗有效，

NT-proBNP/BNP水平下降，有助于判断既往是否发生过HF，以便评估预后。2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课109NT-proBNP/BNP与心力衰竭（HF）据报道，患者推迟NT-proBNP/BNP与呼吸困难的鉴别诊断呼吸困难2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课110心源性呼吸困难混合性呼吸困难BNP＞400ng/LBNP100～400ng/L以BNP94pg/ml作为分界点，鉴别心源性呼吸困难和肺源性呼吸困难，敏感性达到86%。MorrisonLK,etal.JAmCollCardiol.2002,39:202肺源性呼吸困难NT-proBNP/BNP

正常NT-proBNP/BNP与呼吸困难的鉴别诊断呼吸困难201NT-proBNP与BNP的区别2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课111NT-proBNP与BNP的区别2016.3北京市社区卫生人NT-proBNP/BNP的临床应用注意事项（一）2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课112对有明确HF诊断时，不推荐常规应用NT-proBNP/BNP检测。受非疾病因素及非心衰等疾病的影响，心衰诊断存在假阳性，不能作为HF的唯一诊断指标心衰诊断的阴性预测值高，对于无症状心衰患者并不敏感并不能代替传统的用来评价左室结构或功能异常程度的检查（如超声心动图）NT-proBNP/BNP的临床应用注意事项（一）2016.NT-proBNP/BNP鉴别多种病理状态无标准切点范围（除心衰）以BNP药物治疗时，为避免药物影响，NT-pro-BNP检查更为合理较低水平的NT-proBNP/BNP值有利于排除心衰的诊断，但极高水平NT-proBNP/BNP值的意义不清楚。NT-proBNP/BNP的临床应用注意事项（二）2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课113需临床合理诠释

NT-proBNP/BNP鉴别多种病理状态无标准切点范围（除心脏疾病的精准治疗心脏疾病的精准治疗奥巴马2015年宣布启动精准医学计划背景2016.3115北京市社区卫生人员继续医学教育必修课奥巴马2015年宣布启动精准医学计划背景2016.311

寻找基因差异是实现精准治疗的主要手段年龄体重

性别身高遗传（基因型）种族环境因素

妊娠并发症病程背景2016.3116北京市社区卫生人员继续医学教育必修课寻找基因差异是实现精准治疗的主要手段年龄体重性别身高遗传药物治疗背景相同病症相同治疗药物相同剂量毒副反应治疗作用不起药效常见临床药物治疗有效率哮喘、糖尿病、抑郁症等~60%丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎<50%抗肿瘤药物<24%药物治疗的个体差异现象无法用传统药动学和药效学解释药物基因组学2016.3117北京市社区卫生人员继续医学教育必修课药物治疗背景相同病症毒副反应治疗作用不起药效常见临床药物治疗药物作用靶点药物靶点是指药物在体内的作用位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约500多个，其中受体尤其是G-蛋白偶联的受体（GPCR）靶点占绝大多数。2016.3118北京市社区卫生人员继续医学教育必修课药物作用靶点药物靶点是指药物在体内的作用位点，变态反应药动学代谢吸收、分布、排泄药效学靶向结合作用免疫系统毒副作用治疗作用药物耐受药物代谢酶药物转运蛋白药物靶蛋白、受体人类白血球抗原药物作用基因与药物作用的关系原理基因蛋白合成举例：抗癫痫药丙戊酸钠的相关代谢酶——CYP2C19其基因最主要的两个突变位点CYP2C19*2:第5外显子681位G→ACYP2C19*3:第4外显子636位G→A产生终止密码，过早终止蛋白合成，产生无活性CYP2C19酶，降低对丙戊酸代谢，使其在体内蓄积，发生毒副反应2016.3119北京市社区卫生人员继续医学教育必修课变态反应药动学药效学毒副作用药物代谢酶药物转运蛋白药物靶蛋白

根据遗传变异信息可预知药物的疗效和副作用2016.3120北京市社区卫生人员继续医学教育必修课根据遗传变异信息可预知药物的疗效和副作用2016.3120药物相关基因个体化用药基因检测——通过检测药物的转运、代谢、作用靶点的基因，确定病人对药物的反应性，选择最合适治疗方案。2016.3121北京市社区卫生人员继续医学教育必修课药物相关基因2016.3121北京市社区卫生人员继续医学教育基因多态性与药物作用相关性2016.3122北京市社区卫生人员继续医学教育必修课基因多态性与药物作用相关性2016.3122北京市社区卫生人Ⅰ相代谢酶－CYP450超家族共涉及1000种药物的代谢12种亚型：CYP1、CYP2、CYP3……15个亚家族：A～Q如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等2016.3123北京市社区卫生人员继续医学教育必修课Ⅰ相代谢酶－CYP450超家族共涉及1000种药物的代谢20CYP2C9－涉及120种左右的药物代谢代表药物华法林

CYP2C9*1－正常剂量

CYP2C9*2（3～6等）－代谢减慢，需降低药量其他药物苯妥英、氟西汀、磺胺甲基异恶唑等2016.3124北京市社区卫生人员继续医学教育必修课CYP2C9－涉及120种左右的药物代谢代表药物华法林2CYP2D6－涉及多于150种药物代谢

主要代谢抗抑郁药、精神类药物共有75个等位基因，一半以上在我们中国人中出现亚洲人群中*10位点突变频率较高利用基因芯片技术可测得CYP2D6的29个等位基因

CYP2C9*1－正常剂量

CYP2C9*2（3～5等）－代谢加快，需增加药量2016.3125北京市社区卫生人员继续医学教育必修课CYP2D6－涉及多于150种药物代谢主要代谢抗抑郁药、Ⅱ相代谢酶TPMT－硫嘌呤S-甲基转移酶（代谢硫嘌呤类药物）高活性TPMT－野生纯合子－90％人群中等活性TPMT－突变杂合子－10％人群极低活性TPMT－突变纯合子酶缺失UGT－尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶UGT1A1具有>30个基因突变位点，*28在个人群中分布广UGT1A6突变降低对丙戊酸代谢0.3％人群增加致命及骨髓抑制危险2016.3126北京市社区卫生人员继续医学教育必修课Ⅱ相代谢酶TPMT－硫嘌呤S-甲基转移酶（代谢硫嘌呤类药物）药物转运蛋白－MDR1(多药耐药基因)调控许多药物吸收、分布和排泄过程与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关药物靶蛋白－ADRB2编码人β2肾上腺受体人类白血球抗原－HLA-BHLA-B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应2016.3127北京市社区卫生人员继续医学教育必修课药物转运蛋白－MDR1(多药耐药基因)2016.3127北京《医疗机构临床检验项目目录（2013年版）》2016.3128北京市社区卫生人员继续医学教育必修课《医疗机构临床检验项目目录（2013年版）》2016.312心脏疾病治疗用药的相关基因2016.3129北京市社区卫生人员继续医学教育必修课“CYP2C19、CYP2C9和VKORC1、MTHFR（C677T）、CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1(1165G>C)、AGTR1(1166A>C)、ACE(I/D)、载脂蛋白E基因多态性检测”——《医疗机构临床检验项目目录（2013年版）》第五大类：临床分子生物学及细胞遗传学检验第4项：用药指导的分子生物学检验条码编号：1496。心脏疾病治疗用药的相关基因2016.3129北京市社区卫生人精准治疗2016.3130北京市社区卫生人员继续医学教育必修课精准治疗2016.3130北京市社区卫生人员继续医学教育必修基因突变2016.3131北京市社区卫生人员继续医学教育必修课基因突变2016.3131北京市社区卫生人员继续医学教育必修...CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG...A腺嘌呤T胸嘧啶G鸟嘌呤C胞嘧啶发生频率超过1%最常见的遗传变异1SNP/300-600bp5SNPs/基因CAGCGCAACT5’3’染色体10q24.2CYP2C9基因第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性低酶活性细胞细胞核染色体基因碱基DNA分子9个外显子全长55kb编码490个氨基酸----占人类遗传变异的90%单核苷酸多态性(SNP)2016.3132北京市社区卫生人员继续医学教育必修课...CCATTGAC......CCG...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wt野生型纯合子XXXwt/mut野生型杂合子mut/mut突变纯合子SNPs的基因型2016.3133北京市社区卫生人员继续医学教育必修课...CCATTGAC......CCA

个体化用药：根据个体的基因型精准选择用药方案基因与用药350mg

100mg2016.3134北京市社区卫生人员继续医学教育必修课个体化用药：根据个体的基因型精准选择用药方案基因与用药35心脏疾病精准治疗用药策略抗血栓精准治疗的用药策略氯吡格雷与CYP2C19基因检测华法林与CYP2C9&VKORC1基因检测硝酸甘油与ALDH2基因检测2016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课135心脏疾病精准治疗用药策略抗血栓精准治疗的用药策略2016.3CYP2C19基因检测

——<氯吡格雷药效评估和指导抗血小板药物选择>

1362016.3北京市社区卫生人员继续医学教育必修课CYP2C19基因检测

抗血小板药物阿司匹林氯吡格雷/普拉格雷/替格瑞洛2016.3137北京市社区卫生人员继续医学教育必修课抗血小板药物阿司匹林氯吡格雷/普拉格雷/替格瑞洛2016.3氯吡格雷代谢通路酯酶（硫内酯衍生物）（硫醇衍生物）氯吡格雷氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，经过肝药代谢酶代谢，产物具有抗血小板活性2016.3138北京市社区卫生人员继续医学教育必修课氯吡格雷代谢通路酯酶（硫内酯衍生物）（硫醇衍生物）氯吡格雷氯CYP2C19基因多态性目前，已发现的CYP2C1925个位点发生碱基改变，至少有10个造成了酶活性的改变：CYP2C19*1表示野生型，酶活性正常CYP2C19*2、CYP2C19*3表示突变型，酶活性下降CYP2C19中国人群突变2016.3139北京市社区卫生人员继续医学教育必修课CYP2C19基因多态性目前，已发现的CYP2C1925个波利维2010年3月波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降，慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19慢代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略FDA黑框警告2016.3140北京市社区卫生人员继续医学教育必修课波利维2010年3月波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活新英格兰医学杂志

试验1：基因与氯吡格雷药效：在162健康人中寻找P450功能性突变（活性药物代谢浓度、血小板抑制反应）

试验2：基因与氯吡格雷临床预后：1477例PCI患者中，随访1.5年方法：主要基因芯片(Affymetrix)

检测基因:

CYP2C19,CYP2C9,CYP2B6,CYP3A5,CYP3A4,andCYP1A2CytochromeP-450PolymorphismsandResponsetoClopidogrel

2016.3141北京市社区卫生人员继续医学教育必修课新英格兰医学杂志试验1：基因与氯吡格雷药效：在162健康人NEnglJMed2009(360);4:354-62CYP2C19基因突变，导致体内氯吡格雷药效下降32.4%。氯吡格雷药效受CYP2C19、2B6基因型影响，CYP2C9、1A2、3A5影响无显著差异。2016.3142北京市社区卫生人员继续医学教育必修课NEnglJMed2009(360);4:354-主要终点事件支架内血栓中间和慢代谢者快代谢者中间和慢代谢者快代谢者

1477例择期进行PCI的ACS患者：主要终点事件基因突变携带者增加了50%；支架内血栓增加了2倍2016.3143北京市社区卫生人员继续医学教育必修课主要终点事件支架内血栓中间和慢代谢者快代谢者中间和慢代谢者快1068例行PCI术的患者，随访一年，支架内血栓发生率

Plosone:2013,8(3)检测方法：基因芯片方法CYP2C19基因型检测：中国人群数据新疆医科大学附属第一医院2016.3144北京市社区卫生人员继续医学教育必修课1068例行PCI术的患者，随访一年，支架内血栓发生率Pl1016例接受DES治疗的ACS患者，1年的随访结果表明：

慢代谢者有20%的人群再次发生缺血性事件

而中间和快代谢者只有不到5%的人群CYP2C19基因型检测：中国人群数据慢代谢者中间和快代谢者无缺血事件发生率沈阳军区总医院LiangZY,HanYL.Eurointervention.2013,Jul,22;9(3):316-27.2016.3145北京市社区卫生人员继续医学教育必修课1016例接受DES治疗的ACS患者，1年的随访结果表明：CCYP2C19基因型检测对治疗决策的价值结论：中间代谢者：氯吡格雷加量3倍（225mg）可使血小板反应性达到非CYP2C19*2基因携带者应用75mg标准剂量的水平；大出血或小出血未见增加慢代谢者：即使氯吡格雷加量4倍（300mg）也不能达到理想的血小板抑制水平，可能需要更换药物快代谢者

中间代谢者

慢代谢者JAMA.2011;306(20):2221-2228,检测方法基因芯片TIMI56研究：基因型可指导增加氯吡格雷用药2016.3146北京市社区卫生人员继续医学教育必修课CYP2C19基因型检测对治疗决策的价值结论：快代谢者中CYP2C19基因型检测对治疗决策的价值RAPIDGENE研究：基因型可指导换用P2Y12抑制剂Lancet.2012;379(9827):1705-11.稳定性冠心病或NSTEMI的PCI患者600mg氯吡格雷用药前血小板功能检测后按照1:1随机分组RapidGenotyping（RG）StandardTherapy（ST）CYP2C19*2携带者N=23氯吡格雷75mg普拉格雷10mg结论:1周后HPR：普拉格雷vs.氯吡格雷（4.3