2型糖尿病的胰岛素治疗进展与规范课件

早期强化降糖VS晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容急性心肌梗死后的血糖控制早期强化降糖VS晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素1早期控糖的收益：代谢记忆早期控糖的收益：代谢记忆2心血管事件发生风险比随病程延长显著增高VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系Hyperglycemia+Time=Complications心血管事件发生风险比随病程延长显著增高VADT研究中强化组糖UKPDS:控制血糖则可减少并发症UKPDS35BMJ2000;321:405-412危险下降（%）-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相关终点微血管病变心肌梗死白内障摘除术心衰周围血管病变21%37%14%19%16%43%10年UKPDS:控制血糖则可减少并发症UKPDS35BMJ4代谢记忆：UKPDS30年随访2019#insurvivorcohort20192019#withfinalyeardata2,118磺脲类/胰岛素ClinicQuestionaire1,010磺脲类/胰岛素880常规治疗ClinicQuestionaire379常规治疗2,79二甲双胍ClinicQuestionaire136二甲双胍Meanage62±8yearsMortality44%(1,852)Lost-to-follow-up3.5%(146)UKPDS80.NEngJMed2019;359.代谢记忆：UKPDS30年随访2019201920192,代谢记忆：UKPDS后续随访在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异。NEnglJMed,2019;359:1577-89代谢记忆：UKPDS后续随访在随访1年后，强化治疗组和常规治6终点事件：对强化血糖控制的“记忆”Aftermedian8.5yearspost-trialfollow-up主要终点20192019任何糖尿病相关终点RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病变RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=RelativeRiskReductionP=logRankUKPDS80.NEngJMed2019;359.终点事件：对强化血糖控制的“记忆”Aftermedian降压治疗无记忆效应The

benefitsofpreviouslyimprovedblood-pressurecontrolwerenotsustainedwhenbetween-groupdifferencesinbloodpressurewerelost.UKPDS80.NEngJMed2019;359.降压治疗无记忆效应Thebenefitso8晚期强化血糖控制未显示心血管获益研究名称平均年龄基线HbA1c（%）病史（年）

强化降糖组vs.常规降糖组ACCORD(n=10,251)（3.5年）628.110强化降糖治疗组全因死亡率和心血管死亡率显著增加，非致死性卒中和CHF均无显著性变化，仅非致死性心梗显著下降ADVANCE(n=11,140)（5年）667.27复合主要终点显著下降，主要大血管事件仅有下降趋势，但无显著性降低，主要微血管事件有显著下降VADT(n=1,791)（6.3年）609.411强化降糖组大血管事件发生风险无显著差异，甚至部分微血管病变亦无显著差异干预时间短？治疗策略？低血糖、体重增加影响晚期强化血糖控制未显示心血管获益研究平均基线HbA1c（%）9TIME（yearssincediagnosis）12345678910111213141516HbA1c（%）9.59.08.58.07.57.06.56.0并发症的推动力量建立代谢记忆效应血糖“记忆效应”的累积TIME（yearssincediagnosis）110早期强化降糖VS晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容急性心肌梗死后的血糖控制早期强化降糖VS晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素112型糖尿病阶梯治疗模式2型糖尿病阶梯治疗模式β细胞功能与糖尿病病程UKPDSGroup.Diabetes.2019;44:1249-1258Diabetes57:1638-1644,2019HOMA-B%年二甲双胍饮食治疗格列苯脲β细胞功能与糖尿病病程UKPDSGroup.Diabete13新诊断T2DM患者β细胞功能李延兵,翁建平等。中华医学杂志2019,86(36)：2537-2541新诊断T2DM患者β细胞功能李延兵,翁建平等。中华医学杂志14

Progressivelossofb-cellfunctionismultifactorialb-celldysfunctionHyperglycemia(“glucosetoxicity”)

ElevatedLipids(“lipotoxicity”)

Amyloidfibrillisationand

depositionPro-inflammatorycytokinesandoxidativestressIncreasedb-cellapoptosisReducedb-cellmassImpairedInsulinsecretionImpairedProinsulinprocessingProgressivelossofb-cellfu15新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治疗研究者例数年龄（岁）体重指数（kg/m2)基线HbA1c(%)治疗方式治疗时间（d)半年血糖缓解患者比例（%）1年血糖缓解比例（%）Ilkova135026.911.0CSII1469Ryan165230.811.8MDI14~2144Li（李延兵）138492510.1CSII146747.1翁建平3649259.9CSII14祝方22462610.3CSII1468.2ILKOVAH,etal.DiabetesCare,2019;20(9):1353-1356.RYANEA,etal.DiabetesCare,2019;27(5):1028-1032.LIY,etal.DiabetesCare,2019;27(11):2597–2602.翁建平等.中国糖尿病杂志,2019;11(1):10-15.祝方等.中国糖尿病杂志,2019;11(1):5-9.新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治疗研究者例数年龄（岁）体重指短程CSII对新诊断2型糖尿病患者的作用

—改善ß细胞功能和胰岛素抵抗,改善糖尿病的自然病程李延兵翁建平等DiabetesCare2019;27:2597–2602短程CSII对新诊断2型糖尿病患者的作用李延兵翁建平等D138例新诊断的2型糖尿病患者12例原发失效,126例完成试验男性78例,女性48例,年龄48.6±11.7岁,BMI25.1±3.7Kg/m2FBG13.3±4.4mmol/L,PBG18.7±6.1mmol/LGHbA1C10.0±2.2%胰岛素泵治疗2周，控制标准FBG<6.1mmol/l，PBG(2h)<8.0mmol/l随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗IVGTT测定胰岛B细胞功能李延兵翁建平等DiabetesCare2019;27:2597–2602短程CSII对新诊断2型糖尿病患者的作用

—改善ß细胞功能和胰岛素抵抗,改善糖尿病的自然病程138例新诊断的2型糖尿病患者李延兵翁建平等Diabet短程CSII对新诊断T2DM短期效果——控制代谢，改善β细胞功能李延兵翁建平等.中山大学学报（医学科学版）,2019;25:359-363t/分胰岛素(pmol/L)CSII之前CSII之后短程CSII对新诊断T2DM短期效果李延兵翁建平等.中山大（%）李延兵翁建平等DiabetesCare2019;27:2597–260282/11361/9132/6811/26短程CSII对新诊断T2DM短期效果——诱导血糖长期缓解（%）李延兵翁建平等DiabetesCare20120

翁建平&李延兵等.Lancet2019,371:1753-1760短程不同方式强化血糖控制对新诊断2型糖尿病胰岛ß细胞功能和长期血糖控制的作用——多中心随机对照研究翁建平&李延兵等.Lancet201921试验流程1yearRemissionrateβcellfunctionRemissionrateβcellfunctionEndpointsβcellfunctionCSIIn=137OHAn=121n=410MDIn=124βcellfunctionβcellfunction1yearRemissionrateβcellfunction研究设计-多中心、随机对照研究血糖控制目标：FBG<6.1mmol/L,PBG<8.0mmol/L维持2周翁建平&李延兵等.Lancet,2019,371:1753-1760试验流程1yearRemissionrateRemiss22血糖达标率和达标时间差异97.1%5.69.3达标定义为FPG<7mmol/L2hPG<10mmol/L翁建平&李延兵等.Lancet,2019,371:1753-1760血糖达标率和达标时间差异97.1%5.69.3达标定义为FP23p<0.05%CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA%p=0.038p=0.011∆PI/IRIPI/IRI翁建平&李延兵等.Lancet,2019,371:1753-1760p<0.05%CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA%p=024AIR的维持

CSII组保持的更好

MDI组次之

OHA组较差翁建平&李延兵等.Lancet,2019,371:1753-1760AIR的维持

翁建平&李延兵等.Lancet,20125三组缓解率的差异51.1%44.9%26.7%P=0.0012翁建平&李延兵等.Lancet,2019,371:1753-1760三组缓解率的差异51.1%44.9%26.7%P=0.00126结论再次证实在新诊断T2DM中早期强化控制血糖能有效改善β细胞功能，诱导部分病人长期缓解。第一次用头对头试验证实，胰岛素尤其是CSII长期疗效优于OHA。原因可能为：

短程胰岛素I强化治疗并不显著增加低血糖发生率，也不显著增加体重。更迅速纠正糖脂毒性更好改善胰岛素分泌质量，促β细胞休整更好地维持AIR可能与胰岛素抗炎、抗氧化、促增殖作用有关结论再次证实在新诊断T2DM中早期强化控制血糖能有效改善β细27早期强化降糖VS晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容急性心肌梗死后的血糖控制早期强化降糖VS晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素282型糖尿病治疗路径DiabetesCare2019,29:1963-19722型糖尿病治疗路径DiabetesCare2019,229持续生活方式干预目前治疗治疗方案调整2-3月药物调整期单药或联合治疗单一治疗：单种OHA基础胰岛素餐时胰岛素预混胰岛素联合治疗：OHA，餐时胰岛素，基础胰岛素，预混胰岛素联合单一或联合治疗继续当前治疗，调整药物使FPG，PPG达标强化生活方式干预药物联合治疗OHA联合治疗加用基础或预混胰岛素胰淀素加餐时胰岛素GLP-1类似物+SU/双胍/TZD强化生活方式干预加大联合用药及胰岛素用量FPG升高，加用或增加基础胰岛素PPG升高，加用或增加餐时胰岛素两者均升高，使用预混制剂或基础+餐时可联用OHA、使用胰淀素加餐时胰岛素，或加用Incretin制剂。强化生活方式干预调整胰岛素方案（基础+餐时）基础+餐时胰岛素预混胰岛素合用其他OHA监测并调整方案使血糖达标监测并调整方案使血糖达标监测并调整方案使血糖达标监测并调整方案使血糖达标略改自EndocrPract.2019;13:260-268.持续生活方式干预目前治疗治疗方案调整2-3月药30选用合适的胰岛素给药方案胰岛素强化治疗A1c8.5%A1c>9.0%选用合适的胰岛素给药方案胰岛素强化治疗A1c8.5%A1c31强化降糖的疑虑血糖良好控制低血糖依从性不佳体重增加疗效的争议强化降糖的疑虑血糖良好控制低血糖依从性不佳体重增加疗效的争议32胰岛素及其类似物的药代动力学胰岛素及其类似物的药代动力学33起效时间（min）达峰时间（h）持续时间（h）短效胰岛素常规人胰岛素30-602-46-8速效胰岛素类似物15-300.5-1.53-5中长效胰岛素NPH60-1806-1216-24长效类似物60-120--Upto24预混胰岛素预混人胰岛素30-602-518-24预混类似物10-301-418-24使用胰岛素类似物是将来的趋势。选用合适的胰岛素制剂起效时间（min）达峰时间（h）持续时间（h）短效胰岛素常规34HbA1c指标终点（速效vs常规）早餐后血糖（mmol/L）-0.7（-0.4-0.9）晚餐后血糖（mmol/L）-0.6（-0.3-0.8）中餐后血糖Ns严重低血糖（OR）0.61(0.25-1.45)速效胰岛素：更好的血糖控制CochraneDatabaseSystRev2019;(2):CD003287HbA1c指标终点（速效vs常规）早餐后血糖-0.7（-035长效胰岛素低血糖事件低于NPH0250.50.2Eliaschewitz2019Fritsche2019Rosenstock2019overallFavorsGlargineFavorsNPH0250.50.2Haak2019Hermansen2019OverallFavorsDetemirFavorsNPHCochraneDatabaseSystRev2019;(2):CD005613.长效胰岛素低血糖事件低于NPH0250.50.2Eliasc362型糖尿病中的研究体重变化(kg)地特胰岛素减少体重增加的风险地特胰岛素NPH***********-1-0.500.511.52*p<0.052.53*甘精胰岛素

*StandlVagueDeLeeuwPieberPieberHomeHomeRussell-

JonesHermansenRašlováHaakHermansenStudy13732型糖尿病中的研究体重变化(kg)地特胰岛素减少体重增加37预混类似物能更好降低餐后血糖波动▲：P<0.05▲▲▲▲低血糖事件两组间无统计学差异。Diabetesmedicine201919：393-9预混类似物能更好降低餐后血糖波动▲：P<0.05▲▲▲▲低血38一日4次类似物组合优于常规胰岛素组合胰岛素方案HbA1c减少低血糖减少K.Hermansen等Detemir/ASPVsNPH/RI0.22%21%S.G.Ashwell等Glargine/lisproVsNPH/RI0.5%44%NUALAP.MURPHY等Glargine/lisproVsNPH/RI0.4%（NS）43%Diabetologia2019;47:622-629.DiabetesCare2019;26:799-804.DiabetMed2019;23:285-292.一日4次类似物组合优于常规胰岛素组合胰岛素方案HbA1c减39简便的强化手段：一日三次预混类似物

ExpClinEndocrinolDiabetes2019，114：511-9DiabetesCare31:20-25,2019

方案与预混比较HbA1c减少低血糖JulioRosenstock等glargine/lisprovsBIlispro0.22%NSR.

J.

Ligthelm等NPH/ASPvsBIAsp0.05%NS一日三次预混类似物可达到接近基础-餐时胰岛素强化治疗的效果。简便的强化手段：一日三次预混类似物ExpClinEndo40模拟生理胰岛素分泌：CSII胰岛素泵释放生理分泌胰岛素泵能精细调节基础胰岛素和餐后大剂量的释放，最大限度模拟生理胰岛素反应。模拟生理胰岛素分泌：CSII胰岛素泵释放生理分泌胰岛素泵能精41CSII：更少低血糖，更佳血糖控制严重低血糖HbA1c差别MDI更优CSII更优DiabeticMedicine2019,25,765–774CSII：更少低血糖，更佳血糖控制严重低血糖HbA1c差别M42早期强化降糖VS晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容急性心肌梗死后的血糖控制早期强化降糖VS晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素43急性心肌梗死后糖代谢异常概况急性心肌梗死病人合并血糖升高的比例高Meta分析结果显示：无论在糖尿病还是非糖尿病病人中，急性心肌梗死后血糖升高者住院死亡的风险均高于血糖正常者。CapesSEetal,Lancet2000;355:773-8急性心肌梗死后糖代谢异常概况急性心肌梗死病人合并血糖升高的比44急性心肌梗死后糖代谢异常的分类应激性高血糖很可能反映了受累心肌的范围。糖尿病病人应激性高血糖往往难以与糖尿病所致血糖升高鉴别，而且对其阈值也尚无定论。糖尿病性高血糖应激性高血糖糖尿病病人非糖尿病病人？急性心肌梗死后糖代谢异常的分类应激性高血糖很可能反映了受累心45低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）<7070-<8080-<9090-<100100-<110≥300290-<300280-<290270-<

280260-<

270250-<260240-<250230-<240220-<230210-<220200-<210190-<200180-<190170-<180160-<170150-<160140-<150130-<140120-<130110-<120Kosiborodetal.Circulation2019;117:1018-1027Circulation2019;117:1018-1027n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系无糖尿病全部患者6.7mmol/L3.9mmol/L—心肌梗死~血糖的“J”形相关性低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.8糖尿病死亡率（%）<7046胰岛素干预方式Insulinfocus:

胰岛素、葡萄糖与氯化钾以固定比例配置的溶液（葡萄糖-胰岛素-氯化钾溶液GIK），以恒定的速度静脉注入，除非出现低血糖，否则一般不因血糖变化而调整药物比例或输入速度。Glucosefocus：胰岛素的用量不断调整以维持血糖在既定目标范围。胰岛素干预方式Insulinfocus:47胰岛素应用方法及设想机制GIK：葡萄糖-胰岛素-氯化钾溶液glucose-insulin-potassiumfusionGI：葡萄糖-胰岛素溶液insulin：静脉或皮下用胰岛素，溶液中不含葡萄糖GIKorGIinsulin氧化应激↓细胞内糖代谢↑心肌收缩力↑游离脂肪酸↓心肌氧耗↓再灌注损伤↓心肌细胞钾再摄取胰岛素应用方法及设想机制GIK：葡萄糖-胰岛素-氯化钾溶液48临床研究--GIK/GI干预研究例数干预方式干预组主要终点结果评价DIGAMI620住院时：GI出院：皮下胰岛素共3个月1年相对死亡率下降29%死亡率下降可能是后续胰岛素治疗的结果ECLA407GIK再灌注亚组住院死亡率下降66%；高剂量亚组1年死亡率下降63%样本量少，其他治疗措施异质性高；无法解释无灌注组结果POL-GIK954GIK随机化后35天心血管事件无差异，死亡率增加后续胰岛素用量小；干预组低血糖发生率较高CREAT-ECLA20210GIK随机化后30天时死亡率、心脏停搏及心源性休克等终点事件均无差异宣告对于AMI，完全无视降糖的GIK治疗是失败的AMI：急性心肌梗死GIK：葡萄糖-胰岛素-氯化钾溶液GI：葡萄糖-胰岛素溶液

临床研究--GIK/GI干预研究例数干预方式干预组评49临床研究--glucosefocusDIGAMI2019DIGAMI-22019

HI-52019临床研究--glucosefocusDIGAMI20150血糖控制目标--ADA血糖控制目标--ADA51DAGAMI研究系列的设计研究设计例数血糖目标620静脉用胰岛素控制血糖7-10mmol/L后续皮下胰岛素控制目标原文未提供1181静脉用胰岛素控制血糖7-10mmol/L皮下胰岛素控制空腹血糖5-7mmol/L，餐后血糖7-10mmol/L随机化controlInsulin-GlucoseivInsulins.cDIGAMITwoarms随机化Insulin-GlucoseivInsulin-GlucoseivStandardglycemiccontrolcontrolDIGAMI-2Insulins.cThreearmsDAGAMI研究系列的设计研究设计例数血糖目标620静脉用胰52DAGAMI研究系列的结果比较研究血糖目标mmol/L实际控制水平mmol/L主要终点结果评价DIGAMI7-10随机化后24小时对照组：11.7±4.1干预组：9.6±3.3P﹤0.0001出院时对照组：9.0±3.0干预组：8.2±3.1P﹤0.01一年相对死亡率下降29%不能排除死亡率的下降是由后续胰岛素治疗所贡献的。DIGAMI-2静脉胰岛素：

7-10皮下胰岛素：空腹5-7餐后7-10随机化后24小时