儿科医师培训课件：《癫痫》

癫痫(癎)

EpilepsyEP长春市儿童医院神经内科王伟[概述]癫痫(epilepsy)是由多种病因引起的慢性脑部疾患，以脑部神经元过度放电所致的突然、反复和短暂的中枢神经系统功能失常为特征。可表现为运动、感觉、意识、行为及自主神经功能等不同脑功能障碍。现在从基础研究到临床研究都取得很大的进展，小儿癫痫的诊断和治疗出现了可喜的变化，其控制率达80%左右。癫痫≠惊厥（抽风）[流行病学]1.患病率1982年我国六城市（长沙、成都、广州、哈尔滨、上海、银川）根据WHO标准调查结果是4.6‰（457.3/10万）。WHO5‰，日本3-5‰，美国5-10‰

2.年龄1岁以内患病率最高，其次1~10岁，以后逐渐降低。发达国家于60岁以后又逐渐增高，但在发展中国家老年人发病率增高的趋势不明显。

3.性别国内外多数资料表明男性发病率稍多于女性[病因]小儿癫痫分为原发性(特发性)、继发性(症状性)和隐源性。原发性是指没有明确病因的癫痫，这部分癫痫大多与遗传因素有关，占所有癫痫患者总数40%～50%。研究显示与离子通道、突触发生与修剪、神经元迁移和分化、神经递质合成与释放、膜受体及转运体的结构与功能相关基因的突变，均可导致癫痫的发生。目前已发现的相关基因达数十种，如KCNQ2、KCNQ3基因突变可导致良性家族性新生儿惊厥，SCN1A基因突变与Dravet综合征相关，CHRNA4、CHRNB2基因突变可导致常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫，CDKL5、ARX、STXBP1、SPTAN1等与早发性癫痫脑病有关。其遗传方式可以是常染色体显性遗传，也可以是复杂遗传，并且很多病例是新发突变，也就是说父母基因正常，小孩的基因发生新的突变所导致，因此，遗传性特发性癫痫可以有家族史，也可以没有。随着癫痫研究的深入，将会发现更多与之相关的基因。继发性(症状性)是指有明确病因的癫痫。常见的病因有：①围产期脑损伤：产伤、窒息、颅内出血、HIE、低血糖等所致脑损伤等，是婴幼儿常见的病因。②先天性脑发育异常：如巨脑回，多小脑回畸形，灰质异位症，局部脑皮层发育不良，宫内感染致脑发育异常等。③遗传代谢性疾病与变性病：苯丙酮尿症、高氨血症、丙酸血症、甲基丙二酸血症、神经元蜡样质脂褐质沉积症、维生素B6依赖症等。④神经皮肤综合症：结节性硬化，神经纤维瘤病和脑三叉血管瘤病等。⑤颅内炎症性疾病：细菌性脑膜炎、病毒性脑炎、霉菌性脑膜炎、免疫性脑炎、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化、脑寄生虫病等。⑥脑血管病：脑动脉瘤、动静脉畸形、颅内出血、脑血管炎、脑梗塞等。⑦外伤：由外伤而致的颅内出血、颅骨骨折、脑挫裂伤等均可引起癫痫。⑧脑瘤：各种颅内肿瘤，如脑胶质瘤、脑膜瘤等。隐源性是指推测患儿的癫痫存在继发因素，只是到目前为止尚未找到明确病因。[发病机制]癫痫的发病机制虽然有许多进展，但没有一种能解释全部的癫痫发作，多数认为不同癫痫有不同的发病机制。神经元的高度同步化发放是惊厥发作的特征，其产生的条件涉及一系列生化、免疫、遗传等方面的变化。1.生化方面如引起神经元去极化而发生兴奋性突触后电位的兴奋性氨基酸(谷氨酸、天冬氨酸及其受体激动剂N甲基天冬氨酸、红藻氨酸、使君子氨酸等)活力增加;引起神经元超级化而发生抑制性突触后电位的抑制性氨基酸(T-氨基丁酸、牛磺酸、甘氨酸、5-羟色胺、去甲肾上腺素等)活力减弱，γ-氨基丁酸受体减少使细胞兴奋性增强;脑部活性自由基(O2-、OH-、H2O2、NO等)增多对机体细胞的毒性作用;钙通道开放致Ca2异常内流、细胞内Ca2结合蛋白减少等，使细胞内Ca2积蓄，造成细胞坏死。Ca2向细胞内流是癫痫发作的基本条件。

2.免疫方面免疫的异常如细胞免疫功能低下;体液免疫中IgA等的缺乏，抗脑抗体的产生增加均是癫痫发作的潜在原因。3.遗传现已证实癫痫的遗传呈多态性。分子生物学技术的发展，使癫痫的研究从表型转向基因型，导致神经元同步放电的离子异常跨膜转运就是由基因表达不正常所引起的。原发性癫痫现公认为与特定的基因缺陷、特定的离子通道和(或)神经递质受体有关。

原发性癫痫综合征可由于不同基因的突变或相同基因不同的突变方式引起。如良性家族性新生儿惊厥系常染色体显性遗传(AD)，其Ⅰ型基因在染色体20q13上，Ⅱ型在8q24;儿童失神癫痫属于复杂遗传，有些可能是AD伴很高外显率及明显的年龄依赖，基因分析与染色体8q24连锁，少年失神癫痫在8q24和21q22;少年肌阵挛癫痫也系复杂遗传，部分是AD伴不同的外显率，其基因位点在6p;具有中央-颞部棘波的小儿良性癫痫也系复杂遗传或AD伴年龄依赖之外显率，研究已有多处候选基因。[临床表现]部分性发作全身性发作癫痫综合征1.部分性发作(partialseizure)部分性发作脑电图异常放电限局在脑某一部位或从某一局部开始，发作时不伴意识障碍为简单部分性发作，伴有意识障碍为复杂部分性发作，部分性发作也可泛化为全身性发作，即脑电图由局部放电演变为全脑性放电。

(1)简单部分性发作(simplepartialseizure)：发作开始意识多不丧失，最初发作表现可反应癫痫起源的脑区。①运动性发作：小儿时期以部分运动性发作为主，包括：

A.限局性运动性发作。

B.Jackson发作，即发作从一侧口角开始，依次波及手、臂、肩等。

C.扭转(旋转性)发作。

D.半侧发作。

E.扩散为全身性发作。②感觉性发作：

A.躯体感觉(麻木，疼痛等)。

B.特殊感觉异常(视，听，嗅，味)及幻觉。

C.旋转感等。③自主神经性发作：包括：胃部症状，潮红，苍白，冷汗，心悸，竖毛肌收缩，瞳孔散大等。④精神性发作：常见于复杂部分性发作，包括认知障碍，记忆力障碍，情感问题(恐惧，愤怒)，错觉(视物变大，变小)及幻觉。(2)复杂部分性发作(complexpartialseizure)：有意识障碍，发作性感知觉障碍，梦游状态等，常有“自动症”，是意识障碍下的不自主动作，复杂部分性发作可从单纯部分性发作开始，随后出现意识障碍，也可从开始即有意识障碍，可见于颞叶或额叶起源的癫痫，EEG在发作时有颞，额区局灶性放电。

(3)部分性发作继发为全身性发作：小婴儿部分性发作时由于难以确定婴儿发作时的意识水平，往往表现为：①反应性降低：动作突然减少或停止，无动性凝视或茫然，有人称为“颞叶假性失神”(temporalpseudoabsence)或“额叶失神”(frontalabsence)，但不是真正的失神发作。②自动症：常见为口部的简单自动症(如咂嘴，咀嚼，吞咽，吸吮等较原始的动作);或躯干肢体无目的不规则运动，与正常运动很相似。

③自主神经症状：呼吸暂停，呼吸节律改变，发绀，面色苍白，潮红，流涎，呕吐，婴儿自主神经症状较年长儿为多，年长儿很少以自主神经症状作为主要内容的发作。

④惊厥性症状：表现为眨眼，眼球震颤或口角抽动，扭转或姿势性强直，局部肢体轻微阵挛，与年长儿相比，发作较轻。2.全身性发作全身性常有意识障碍，脑电图上表现两侧大脑半球同时对称放电。(1)强直-阵挛性发作(tonic-clonicseizure)：发作时突然意识丧失，瞳孔散大，全身肌肉强直或阵挛或强直-阵挛性收缩，强直发作指肌群持续而强烈的收缩为特征，肢体躯干固定在某个姿势5～20s，有时表现为轴性强直，头，颈后仰，躯干极度伸展呈角弓反张;有时表现为“球样强直发作”，低头，弯腰，双上臂举起，屈肘，持续2～3s，站立时发作会摔倒;有时轻微的强直发作，表现为眼球上转，眨眼或眼球震颤，称为“强直性眼球震颤”，阵挛发作是指肢体及躯干呈有节律性重复的收缩为特征，强直-阵挛性发作是指强直期后，逐渐演变为阵挛期，最终结束发作。

(2)肌阵挛发作(myoclonicseizure)：表现为某个或某组肌肉或肌群快速有力的收缩，不超过0.2s，抽动后肢体或躯干立即恢复原来的姿势(状态)，屈肌比伸肌更易受累，上肢明显，婴儿期肌阵挛的特点有2种：

①全身性粗大肌阵挛：表现为躯干，颈部，四肢近端突然猛烈抽动，动作幅度大，孤立的或连续的，EEG表现为高波幅多棘慢波爆发，或突然广泛低电压。

②散在游走性肌阵挛：表现为四肢远端，面部小组肌群幅度较小的抽动，多部位游走性，EEG为持续性弥漫性慢波多灶性棘波，尖波。

(3)失张力发作：表现为突然发生的肌张力减低或丧失，不能维持原来的姿势，突然跌倒或姿势不稳，若发作时间短，在未摔倒时意识已恢复，可立即站起;长时间的失张力发作可持续一至数分钟，表现全身松软，凝视，但无运动性症状，EEG发作间期和发作期可表现为全导棘慢波或多棘慢波发放;发作期还可表现为低波幅或高波幅快活动和弥漫性低电压。

(4)失神发作：见下述癫痫综合征部分。

3.癫痫综合征

只见于小儿时期，现按发病年龄早晚依次介绍如下：①良性家族性新生儿惊厥：为常染色体显性遗传，往往有惊厥家族史，基因定位多位于20q13.2，少数定位于8q染色体上，均见于足月儿，出生时一般情况良好，生后2～3天内发病，惊厥形式以阵挛为主，可以表现为某一肢体或面部抽动，也可表现为全身阵挛;少数表现为广泛性强直，有时表现为呼吸暂停，发作频繁，发作持续时间较短，从病史及体格检查中找不到病因，脑电图无特殊异常，生化检查及神经影像学检查均正常，10%～14%小儿转为其他类型癫痫。

②良性新生儿惊厥：本病遗传不明显，90%病例在生后4～6天内发病，其中又以生后第5天发病最多，又称“五日风”，男孩略多于女孩，本病病因不太清楚，无代谢异常，惊厥多表现为阵挛发作，有时伴有呼吸暂停，发作频繁，有时呈癫痫持续状态，脑电图在发作间期常可见尖型θ波，本病预后良好，惊厥多在数周内停止，以后不再复发，精神运动发育正常。③小婴儿癫痫性脑病伴暴发抑制：1974年大田原首先报道本病，故又称为大田原综合征，生后3个月以内发病，多在1个月之内起病，主要为强直痉挛发作，单个或成串发作，有时可见面肌抽动或半侧抽动，很少见肌阵挛发作，脑电图表现为“暴发-抑制”特征性改变，CT及磁共振检查常可发现脑部结构异常，如脑畸形，发育异常等，本病治疗困难，少数病例用ACTH有效，大多数病例有严重智力低下及体格发育障碍，甚至早期死亡，成活者多在3～6个月演变为婴儿痉挛的临床与EEG特征。

④早期肌阵挛脑病：本病可能与遗传代谢障碍有关，而无明显的神经影像学异常，生后3个月以内起病，家庭常有类似病例，主要表现为频繁的游走性肌阵挛发作和部分性发作，有些病例表现为强直发作，脑电图也表现为“暴发-抑制”，和大田原综合征不同之处是：本病暴发-抑制图形在睡眠时明显，清醒有时见不到，本病预后不良，抗癫痫药及ACTH效果均不明显，多数早期死亡，很少活到2岁。

⑤婴儿痉挛：为严重的癫痫综合征，较常见，美国资料为1/6000～1/4000，男女比1∶2，1841年West首先描述本病的发作情况，又称为West综合征，1岁以内发病，4～9个月最多，病因可分80%为症状性，20%为隐源性，引起本病的继发性原因多种多样，如脑发育障碍所致的各种畸形，宫内感染、围生期脑损伤、核黄疸、免疫缺陷、代谢异常、生后感染、窒息、染色体异常等因素，均可引起本病，本病发作形式特殊，为一连串的强直痉挛发作，可分为屈曲型，伸展型及混合型，屈曲型表现为点头，弯腰、屈肘、屈髋等动作，伸展型表现为头后仰、两臂伸直、伸膝等动作，混合表现为部分肢体为伸展，部分肢体为屈曲，在一次抽搐后间隔1～2s又发作第2次，可连续10余次或更多，可伴大笑、哭闹、自主神经异常表现，EEG表现为“高度失律”，正常节律消失，各导联见到不规则、杂乱、不对称、高波幅慢波、棘波、尖波、多棘慢波，本病常合并严重的智力倒退或运动发育落后，其中10%为结节性硬化。多数病儿转变为其他形式的发作，特别以Lennox-Gastaut综合征最为多见。⑥婴儿良性肌阵挛癫痫：6个月～2岁发病，患儿神经发育正常，发作表现为短暂的肌阵挛，双上肢向上向外侧伸展，抽动可以是单个发作，也可重复发生，发作时双眼上翻，意识不完全丧失，很少波及下肢，当下肢有肌阵挛发作时，可使小儿跌倒，肌阵挛发作时伴有EEG异常放电，表现为弥漫性棘慢波或多棘慢波，清醒时若无临床发作，脑电图常无异常放电，在嗜睡及困倦时和睡眠早期阶段容易出现异常，丙戊酸钠很容易控制发作，部分病例以后转变为全身强直-阵挛发作。⑦婴儿重症肌阵挛癫痫：1978年Dravet首次描述本病，一般在5～6个月时出现第一次惊厥，往往伴有发热或在惊厥前有感染或预防接种史，初起发作形式为阵挛或强直-阵挛，以后才呈肌阵挛发作，形式多样，可为全身抽动或某个肢体抽动，发作时常摔倒，自惊厥开始后，智力及语言发育逐渐落后或共济失调，EEG第1年往往正常，第2年后出现弥漫性棘波，棘慢波或多棘慢波，本病治疗困难，不易控制发作。

⑧Lennox-Gastaut综合征：本综合征占小儿癫痫的1%～10%，男孩略多于女孩，1～8岁发病，3～5岁为高峰，20%病儿在2岁前发病，2/3的病例可发现脑结构的异常或在惊厥前已有精神运动发育落后的表现，临床发作形式多样性是本综合征的特点，如强直发作、不典型失神、失张力发作和肌阵挛发作，后两种不如前两种多见，患儿可同时存在几种发作形式，也可由一种形式转变为另一种形式，EEG在发作间期表现为全导0.5～2.5Hz慢的棘慢波、左右大致对称，本综合征预后不良，治疗困难，惊厥持续到青春期，甚至到成年。

⑨肌阵挛-站立不能性癫痫：多在5岁以内发病，24%的患儿在1岁以内有热性惊厥或无热惊厥发作。男孩明显多于女孩，肌阵挛多为轴性发作，表现为点头、弯腰、两臂上举，常有跌倒，不能站立，所以称为肌阵挛-站立不能发作，EEG在发作期或发作间期均可见到不规则棘慢波或多棘慢波，背景波正常，多数病例治疗效果较好。

⑩伴有中央-颞区棘波的小儿良性癫痫（ＢＥＣＴ）：是小儿癫痫中常见的一种类型，占小儿癫痫10%～20%，大多在5～10岁发病，其中以9～10岁最多，本病与遗传有关，往往有癫痫家族史，发作多在入睡后不久或清醒前后发生，表现为口咽部感觉异常及运动性发作，随后出现半侧面部肌肉抽搐及同侧上下肢抽动，有时可发展为全身性抽动，10%～20%病儿仅有一次发作，另有10%～20%病例发作频繁，本病体格检查神经系统正常，智力正常，神经影像学检查正常，大部分病儿EEG背景活动正常，在中央区或中央颞区出现棘波或尖波，随后为一低波幅慢波，可单独出现或成簇出现，异常放电在入睡后增加，大约30%病儿仅在入睡后出现，当疑为本症的患儿，如清醒时脑电图正常，应做睡眠脑电图以明确诊断，本病预后良好，青春期后大多停止发作，对药物反应良好。⑪具有枕区放电的小儿癫痫：发病年龄多见于4～8岁，男孩略多于女孩，发作可在清醒或入睡时，惊厥表现为半侧阵挛发作或扩展为全身强直-阵挛发作，惊厥前部分病儿出现视觉症状，如一过性视力丧失，视野出现暗点，幻视等，1/3发作后有头痛，恶心及呕吐，EEG在发作间期表现为枕部和后颞部出现一侧或双侧高波幅棘波或尖波，这种异常放电睁眼时消失，闭眼后1～20s重复出现，1/3～1/2的病儿仅在入睡后脑电图才出现变化，故部分病例应做睡眠脑电图以明确诊断。

⑫获得性失语性癫痫：4～7岁发病最多，男孩多于女孩，发病前语言功能正常，失语表现为能听见声音，但不能理解语言的含意，逐渐发展为语言表达障碍，大约有一半病人首发症状是失语，另1/2病人首发症状为惊厥，惊厥为部分性发作或全身性发作;有17%～25%病儿没有惊厥发作;2/3病人有明显的行为异常，EEG背景波正常，一侧或双侧颞区阵发性高幅棘波，尖波或棘慢波，睡眠时异常放电明显增多，治疗除一般抗癫痫药物外，还可应用肾上腺皮质激素治疗以及进行语言训练，本病预后表现不一，大多能控制惊厥发作，发病年龄小的患儿语言恢复困难。⑬小儿失神癫痫：典型失神是一种非惊厥性的癫痫发作，4～8岁起病，6～7岁发病最多，女孩多于男孩，失神发作表现为突然发生的意识丧失，但不跌倒，两眼凝视前方，停止正在进行的活动，持续数秒至1min左右后意识恢复，继续原来的活动，发作后无嗜睡或精神恍惚，发作频繁，每天数次至数十次，失神发作如未能控制或停药过早，40%合并全身强直-阵挛发作，EEG表现为双侧对称，弥漫性高波幅每秒3次棘慢波，过度换气可以诱发典型的脑电和临床发作，部分失神病例可伴有肌阵挛、失张、强直发作或伴自动症。[辅助检查]

⒈脑电图(EEG)：发作间期EEG阳性率:始终有20-25%的癫痫患者检查阴性。长时程或电视监测脑电图使阳性率提高到90-95%。2.其他：主要用于继发性癫痫的病因诊断。包括影像学（如CT、MRI等）腰穿及血液生化检查。[诊断及鉴别诊断]

1.临床诊断：要根据其病史、辅助检查，首先要确定它是癫痫发作还是癫痫综合征，前者只是一种表现形式，而后者则有着不同的年龄、病因、促发因素、表现形式等。其次是要明确它的分类，因为不同类型不但临床用药有一定的区别，而且其预后也不完全一样。

2.脑电图诊断：最有诊断价值的辅助检查，它能够相对准确地予以显示痫性波，支持临床诊断，而且还能对疾病的定位和定性诊断及治疗提供依据，如在手术切除痫性病灶时，脑电图即可确定病灶的范围，同时也可鉴定手术(或非手术治疗)的效果。3.鉴别诊断(1)高热惊厥：单纯性复杂性

(2)偏头痛：常有阳性家族史，伴随的植物神经症状。婴幼儿时期的复发性呕吐—偏头痛等位症。

(3)屏气发作：哭闹时发作，意识丧失、呼吸暂停伴青紫，EEG正常。

(4)婴儿习惯性擦腿：无意识障碍、面潮红，可人为中断、EEG正常。

(5)睡眠障碍：夜惊、梦魇、梦游等。EEG正常。

(6)癔病：明显的精神色彩和夸张。EEG正常，暗示治疗有效。[治疗]

1.抗癫痫药物治疗（1）用药原则①尽早治疗：越早开始规则治疗，其成功率越高。但对首次发作者，若非严重发作，且不存在中枢神经发育异常，可等待第二次发作后再用药。②根据发作类型选药。③除部分顽固病例或混合发作者(约占25%)外，尽量只用一种抗癫痫药物(AED)控制发作。④从小剂量开始，依据治疗效果、病人适应性和药物血浓度逐渐增加或调整剂量、达最大疗效或最大血浓度时为止。⑤换药要慎重。⑥青春期来临易致癫痫复发与加重，应避免减量和停药。⑦若要否定一种药物疗效，必须确认该药已达有效血浓度，并排除联合用药中药物相互作用的影响。⑧换药时，应待新药达稳态血浓度(约5个半衰期)后再停旧药。（2）不同发作类型的疗程也不相同:①失神发作:停止发作2年，EEG转正常即可减量停药。②复杂性部分发作、LGS:停止发作后4年。③脑外伤、脑炎脑膜炎后癫痫:发作停止1-2年即可逐渐减量停药。传统一线抗癫痫药苯巴比妥PhenobarbitalPB（鲁米那Luminal）扑咪酮PrimidnePRM(去氧苯巴比妥Desoxyphenobarbital)麦苏林苯妥英PhenytoinPHT(大仑丁Dilantin)酰胺咪嗪CarbamazepineCBZ(痛可定Tegretal、痛痉宁、卡马西平)乙琥胺Ethosuximide(柴伦丁Zarontin)苯二氮卓类氯硝西泮ClonazepamCZP丙戊酸ValproicVPA钠盐（抗癫灵Depakine）、镁盐。丙颉草酰胺Valpramide(癫健安)抗癫痫药的选择发作类型 首选单药治疗 其他对此型发作有效的药物*全面性 强直阵挛 VPA、PHT、CBZ CLB、GBP、LTG、PB、PRM、TGM、TPM、VGB失神 VPA、ESM AZM、CLB、FBM、LTG、TPM肌阵挛 VPA AZM、CLB、FBM、LTG、TPM失张力 VPA CLB、FBM、LTG、TPM部分性 单纯、复杂 CBZ、VPA、PHT CLB、GBP、LTG、PB、PRM有/无继发全面性 TGB、TPM、VGB综合征 良性外侧裂癫痫 VPA CBZ、CLB、GBP、PHT

JME VPA CLB、LTG、TBM

LGS VPA CLB、CZP、FBM、LTG、TPM、VGB

WEST ACTH、VPA、TPM CLB、CZP、LTG、VGB*按字母顺序排列，JME：青少年肌阵挛癫痫，LGS：LENNOX-GASTAUT综合征，WEST：婴儿痉挛，ACTH：促肾上腺皮质激素，AZM：乙酰唑胺，CBZ：卡马西平，C