甲状腺滤泡癌的诊断和治疗热点

甲状腺滤泡癌的诊断和治疗热点殷德涛;唐艺峰【摘要】甲状腺滤泡癌是滤泡细胞衍生的一种甲状腺癌,属于分化型甲状腺癌，其发病率仅次于甲状腺乳头状癌，是甲状腺癌第二常见的组织学类型.甲状腺滤泡癌占所有甲状腺癌的10%~15%.其死亡率高于甲状腺乳头状癌，部分患者初治时已经发现骨或肺的转移.早期诊治和密切随访是改善预后、延长术后生存期的主要手段.甲状腺滤泡癌常以临床病理血管、包膜浸润为诊断依据,有时因未见明确的浸润灶或取材不足而漏诊，超声及细针穿刺诊断困难而细胞学标记物检测目前并不成熟.本文总结目前甲状腺滤泡癌的诊断及治疗的热点，旨在提高我们对甲状腺滤泡癌的认识.【期刊名称】《西安交通大学学报(医学版)》【年(卷)，期】2019(040)003【总页数】5页(P339-342,351)【关键词】甲状腺滤泡癌;分化型甲状腺癌;诊断和治疗【作者】殷德涛;唐艺峰【作者单位】郑州大学第一附属医院甲状腺外科，河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室，河南郑州450052;郑州大学第一附属医院甲状腺外科，河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室，河南郑州450052【正文语种】中文【中图分类】R736.1根据组织学类型，甲状腺癌可以分为分化型甲状腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma,DTC)和未分化型甲状腺癌。DTC包括甲状腺乳头状癌(papillarythyroidcarcinoma,PTC)和甲状腺滤泡癌(follicularthyroidcarcinoma,FTC)OFTC是呈滤泡分化而无乳头状癌细胞核分化特征的甲状腺恶性上皮性肿瘤，是发病率仅次于PTC的组织学类型。FTC占所有甲状腺癌的10%~15%，其诊断的唯—标准是肿瘤侵犯血管或(和)侵犯包膜。根据浸润程度不同，分为微小浸润型和广泛浸润型，大部分FTC是微小浸润型滤泡癌。部分FTC完全或主要由具有嗜酸细胞特征的癌细胞构成，称为嗜酸细胞癌。FTC的另一种罕见亚型一一岛状癌由伴有实性巢状浸润的低分化细胞构成，常伴有坏死、出血和血管侵犯，预后较差。FTC具有发病年龄偏高、死亡率较PTC高的特点。临床中部分患者常在肿瘤远处转移后才被确诊，通常经血行转移至肺、骨等部位。本文总结目前FTC的诊断及治疗的热点，旨在提高对FTC的认识。1FTC的流行病学及病因学在过去的几十年中，DTC的发病率在不断上升［1］,我们在临床工作中发现，这种上升不全是由于健康意识及设备水平提高所造成微小乳头状癌检出率增高，从而引起的发病率上升，大于4cm的DTC也有所增加。国夕卜流行病学研究表明FTC的发病率和患病率在降低。意大利一项研究表明，1969年至1990年之间，FTC的患病率占DTC患病率的19.5%,1990年之后，FTC的患病率占DTC患病率的9%，而PTC的患病率在上升［2］。患病率的下降可能与碘供应计划有关，碘缺乏一直被认为是FTC的高发因素，但是流行病学调查表明，增加碘的供应有从FTC向PTC转变的趋势［3］。LIVOLSI等［4］的研究表明，在加碘地区和缺碘地区，FTC的发病率分别为5%及25%~40%。但相关研究在统计碘对甲状腺癌影响的同时没有考虑到包括硒在内的其他因素。碘缺乏的年龄段及放射性碘的接触史也是影响FTC发病率的重要因素［5］。另外一种使得FTC患病率下降的原因可能是PTC滤泡亚型的诊断。因此，FTC的发病率和患病率在降低，但是下降的原因并没有完全明确。2FTC的诊断2.1临床表现FTC通常表现为无症状结节，自己无意中发现或者检查时发现。典型者具有结节增长迅速、肿块固定或质地坚硬的特点或有甲状腺癌家族史或个人头颈部外放射史。临床中发现，少数病例表现为早期远处转移，如肺、骨等［6-7］。个别FTC患者还合并有PTC。2.2影像学检查超声因其固有的优势，作为最初的检查手段广泛应用于甲状腺疾病的诊断中。FTC在超声表现上与甲状腺滤泡腺瘤(follicularthyroidadenoma,FA)相似，且其缺乏典型的恶性肿瘤的特征，容易漏诊、误诊。部分学者通过回顾性分析FTC声像图表现及临床参数，找到了一些滤泡癌的声像图特征，如肿瘤以实性为主，回声多为低回声，也可呈现等回声或高回声，但内部回声多不均匀，可伴有液化，钙化形式多样，包括微钙化或粗大钙化，血流信号较丰富且局部信号较为杂乱，周边可伴有声晕，若声晕厚薄不均则更提示恶性可能［8-9］。细针穿刺不能灵敏发现有无血管或包膜的侵犯，对于细针穿刺无法确定的怀疑FTC患者，需要结合超声、细胞学、临床、生物化学、核医学等检查，综合评估是否需要手术或者观察。2.3细胞病理学细针穿刺是鉴别甲状腺良恶性结节比较有效的方法，但细针穿刺不能灵敏发现有无血管或包膜的侵犯，所以对于FTC及FA的鉴别诊断存在很大困难。为加强临床医生和细胞病理学医生之间的沟通，2007年由美国国立癌症研究所(TheNationalCancerInstitute,NCI)主持，于Bethesda制定了第一版《TBS甲状腺细胞病理报告系统》，分为6种不同的甲状腺细针穿刺细胞分类：良性、不确定意义的非典型增生/不确定意义的滤泡病变、滤泡/Hurthle瘤、可疑恶性、PTC、未诊断。FTC和可疑FTC并未在以上分类中。并于2018年出版了第二版的《TBS细胞病理报告系统》，总体上做了微小的修改，因甲状腺伴乳头状核特征性的非浸润性滤泡性肿瘤（NIFTP）的提出，恶性风险有所变化，加入了分子检测对不定类的诊断意义，增加了液基细胞学图片等。有研究表明，细胞学未能确定而划分为滤泡瘤（不同于滤泡病变）且直径大于4cm的结节中，37.5%为恶性，大多数恶性滤泡细胞瘤最终组织病理证实为FTC，且大于4cm的结节FNA假阴性率较小结节高出3%~5%[10]。提示恶性的细胞学特征包括细胞核大小不一、多形性、单一细胞核比例增加、细胞结构增加、核沟和异型性、巨滤泡结构减少及穿支血管。2.4组织病理学通过对肿瘤包膜完整、全面的评估，我们将甲状腺滤泡组织病变分为滤泡腺瘤、微小浸润型滤泡癌、广泛浸润型滤泡癌。微小浸润型滤泡癌镜下见局部血管或包膜微浸润，肿瘤至少穿透或破坏一处肿瘤包膜。对于甲状腺滤泡性肿瘤，术中快速冰冻符合率低，对于指导手术范围（单侧腺叶切除术或全甲切除）并不可靠。指南及共识也没有特别推荐术中快速冰冻的应用。FTC可见包膜侵犯，根据浸润程度不同，分为微小浸润型和广泛浸润型：微小浸润型镜下见局部血管或包膜微浸润（4个以下血管或包膜浸润），从肉目艮观到组织学观与滤泡型腺瘤不易区分，其生物学行为更像滤泡腺瘤；广泛浸润型预后较差，复发及转移风险高，易转移到骨、肺部，偶尔转移到软组织、肝脏或脑。也有学者认为，有血管浸润的患者预后更差，将仅有包膜浸润而无血管浸润的肿瘤归为微小浸润型FTC[11]。对一些难以确定的恶性病例，推荐使用〃恶性潜能未定的滤泡肿瘤”或，，非典型性腺瘤，，诊断。2.5分子诊断学目前细胞学分子标记物在临床中应用越来越广泛，国内外许多研究均表明端粒酶[12]、PAX8-PPARG[13]、Galectin-3[14]、MMP[15]、p27[16]及TPO[17]在FTC与FA中的表达情况有显著差异，可作为鉴别甲状腺肿瘤良、恶性的指标。但绝大多数研究均为单个或两个标志物的检测，难以准确区分FTC与FA，并且需要在FTC的各个阶段改变的相关因素中找到其内在的联系及规律，联合检测多个肿瘤标记物，使之成为鉴别FTC与FA的有效指标。3鉴别诊断3.1PTCFTC发现时肿瘤更大，比PTC大出75%~100%,FTC更容易出现肺、骨等转移。超声对于PTC的诊断目前较为成熟，其典型的表现为实性低回声，边缘模糊或有毛刺、成角，纵横比大于1，微钙化等，这些诊断标准对于FTC并不适用。3.2甲状腺滤泡型乳头状癌早在1960年，LINDSEY从当时诊断标准所诊断FTC中发现了具有PTC核特点、砂粒体，但在淋巴结转移中出现了乳头样结构的一部分肿瘤，其生物学行为与PTC相似，并用〃滤泡亚型甲状腺乳头状癌(follicularvariantPTC,FVPTC)”来界定这一部分肿瘤。大多数滤泡型乳头状癌混杂于经典型乳头状癌中，两者成分兼有，也使其更易于诊断。FVPTC和FA均为滤泡性病变，PTC有特征性核改变，诸如毛玻璃核、核排列紧密甚至重叠、核沟及核内包涵体等。值得一提的是，意大利的一项研究表明，目前被诊断为非侵袭滤泡型甲状腺乳头状癌(EFVPTC)的甲状腺肿瘤患者发生不良转归的风险极低，应被命名为〃伴乳头状核体征的非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤(NIFTP)”[18]。NIFTP的提出，将非浸润性包裹性滤泡亚型甲状腺乳头状癌重新界定为极低度恶性潜能肿瘤，这将对甲状腺肿瘤发病率、PTC的诊断产生较大影响，这也需要严格掌握其诊断标准。3.3FA同样起源于甲状腺滤泡上皮的FTC和FA,FA是具有滤泡分化、包膜完整、无脉管侵犯的良性肿瘤。典型的FA的超声表现多为形态规则、周边多见纤细的声晕、呈等回声或稍高回声、内部回声均匀，钙化少见。4FTC的治疗手术是FTC的主要治疗方式。在ATA的最新指南中，对于PTC及FTC的手术建议并无区别［19］。部分FTC是具有多灶性或局部区域的淋巴结转移，而FTC的治疗原则与PTC基本相同，即彻底切除原发癌灶及其颈部转移灶。FTC的早期治疗对提高治愈率、改善患者预后至关重要。因FTC侵袭性较PTC强，有学者主张肿瘤只要限于一侧腺叶内，也应行全甲状腺切除。然而，考虑到FTC多为单侧，全甲状腺切除会导致永久性甲状腺功能低下，也有可能造成甲状旁腺功能低下，严重影响患者的生活质量。因此，有学者建议对发生于一侧腺叶的没有合并高危因素的FTC行患侧腺叶+峡部切除。对肿瘤较小且无淋巴结转移的患者，手术范围存在争议。推荐行全甲切除的情况：病变较大(>4cm)、具有甲状腺癌家族史、具有头颈部照射史、术后组织病理证实广泛浸润的FTC(多个区域的肿瘤被膜不完整)等，并且应该酌情考虑行颈部中央区淋巴结清扫术或区域淋巴结清扫术。FTC属于DTC，放射性碘治疗可应用于FTC的甲状腺腺外转移或广泛淋巴结转移等侵袭性强的病例，其可以全面改善H期患者的生存期［20］。而对于I期的FTC患者，放射性碘不能改善生存期及减少复发。有研究表明，放射性碘治疗可以使大于2cm的肿瘤、局部转移甚至远处转移的FTC患者得到明显收益［21］。FTC的最终治疗手段是激素抑制治疗，充分的TSH抑制治疗能延长高风险甲状腺癌患者的生存期［22］。ATA指南建议，针对高复发风险及高死亡率患者，TSH水平应控制在0.1mU/L以下；低风险患者，TSH水平可控制在0.1~0.5mU/L之间。5FTC的预后赵静等［23］分析了105例FTC的临床生物学特征及影响预后的因素，得出FTC患者的年龄、临床分期、双侧甲状腺叶发病和颈部淋巴结转移与预后关系密切。早期诊治和密切随访是改善预后、延长术后生存期的主要手段。颈部淋巴结转移是影响FTC预后的危险因素，所以，适当范围的清扫颈部淋巴结是必须的。手术效果差是导致FTC复发及患者死亡的重要原因。而由美国癌症联合委员会(AJCC)制定的TNM分期，囊括了上述几种因素，因而在临床工作中得到了广泛应用。在肿瘤TNM分期中，年龄以45岁为界，诊断时年龄在45岁以下的有I期和H期，取决于有无远处转移。而45岁以上的患者，倘若只有一个淋巴结病理证实转移也属于B期。对于FTC患者，结合TNM分期，其年龄越大、肿瘤越大、转移越远，其预后相对于PTC越差，而肿瘤大小和年龄与远处转移有关。一项国外研究显示，10年期间FTC的死亡率为28%，而PTC患者在10年期间的死亡率为9%[24]。—项多变量分析显示，远处转移和肿瘤大小为影响FTC死亡的唯一有意义的因素。FTC有无远处转移直接影响其生存率，有远处转移的患者其生存率明显低于无远处转移的患者。若无远处转移，原发灶的局部严重程度则影响预后，微小浸润型FTC预后较好，而广泛浸润型FTC预后类似于低分化癌。腺外扩散的患者其复发率和死亡率均升高。血管、神经受侵也与肿瘤的复发转移及预后相关。若为微小浸润型FTC、肿瘤直径小于4cm、年龄小于45岁且初次手术时，未发生转移者预后较好。FTC的手术方式对其复发也有重要影响，单纯肿瘤切除复发率明显高于甲状腺广泛切除或甲状腺癌根治术的患者。综上所述，FTC是第二种常见的甲状腺癌病理类型，其发病年龄高，死亡率高于PTC，部分患者初治时已经发现骨或肺的转移，早期诊治和密切随访是改善预后、延长术后生存期的主要手段。FTC有时因未见明确的浸润灶或取材不足而漏诊，超声及细针穿刺诊断困难，而细胞学标记物检测目前并不成熟。因此，我们需要提高对FTC的认识。参考文献：【相关文献】YINDT,YUK,LURQ,etal.Prognosticimpactofminimalextrathyroidalextensioninpapillarythyroidcarcinoma[J].Medicine(Baltimore),2016,95(52):e5794.ELISEIR,MOLINAROE,AGATEL,etal.Aretheclinicalandpathologicalfeaturesofdifferentiatedthyroidcarcinomareallychangedoverthelast35years?Studyon4187patientsfromasingleItalianinstitutiontoanswerthisquestion[J].JClinEndocrinolMetab,2010,95(4):1516-1527.PETTERSSONB,COLEMANMP,RONE,etal.IodinesupplementationinSwedenandregionaltrendsinthyroidcancerincidencebyhistopathologictype[J].IntJCancer,1996,65(1):13-19.LIVOLSIVA,BALOCHZW.Follicularneoplasmsofthethyroid:View,biases,andexperiences[J].AdvAnatPathol,2004,11(6):279-287.WILLIAMSD.Cancerafternuclearfallout:LessonsfromtheChernobylaccident[J].NatRevCancer,2002,2(7):543-549.户燕姣，孙玲玲，丁莉，等.支气管转移性甲状腺滤泡癌一例[J].中华病理学杂志,2014,43(5):336-337.苗忠莹，金美善，刘增光，等.以颅骨转移为首发症状的甲状腺滤泡癌一例[J].中华普通外科杂志,2016,(12):1059.王慧，丁琼.27例甲状腺滤泡癌的超声声像图特征分析[J].影像研究与医学应用,2017,1(16):65-67.黄美，张晓东，苏静君，等.甲状腺滤泡癌高频超声声像图特征分析[J].中外医学研究,2015,13(31):86-88.WILLIAMSMD,SULIBURKJW,STAERKELGA,etal.Clinicalsignificanceofdistinguishingbetweenfollicularlesionandfollicularneoplasminthyroidfine-needleaspirationbiopsy[J].AnnSurgOncol,2009,16(11):3146-3153.VERBURGFA,MADERU,LUSTERM,etal.Histologydoesnotinfluenceprognosisindifferentiatedthyroidcarcinomawhenaccountingforage,tumourdiameter,invasivegrowthandmetastases[J].EurJEndocrinol,2009,160(4):619-624.WANGN,LIUT,SOFIADISA,etal.TERTpromotermutationasanearlygeneticeventactivatingtelomeraseinfollicularthyroidadenoma(FTA)andatypicalFTA[J].Cancer,2014,120(19):2965-2979.VUONGHG,KONDOT,OISHIN,etal.Paediatricfollicularthyroidcarcinoma-indolentcancerwithlowprevalenceofRASmutationsandabsenceofPAX8-PPARGfusioninaJapanesepopulation[J].Histopathology,2017,71(5):760-768.FADDAG,ROSSIED,RAFFAELLIM,etal.Follicularthyroidneoplasmscanbeclassifiedaslow-andhigh-riskaccordingtoHBME-1andGalectin-3expressiononliquid-basedfine-needlecytology[J].EurJEndocrinol,2011,165(3):447-453.ABDELSR,EL-BADRYN,RIZKA,etal.ExpressionofECM1andMMP-2infollicularthyroidlesionsamongEgyptians[J].CancerBiomark,2015,15(4):441-458.KOTBMH,ZAHERAM,ABDEM,etal.Prognosticvalueofp27infollicularthyroidcarcinomaanditsrelationtoradioactiveiodineresponse:Doesitaidinthemodificationofriskstratification?[J].ApplImmunohistochemMolMorphol,2014,22(7):511-517.MAKHLOUFAM,CHITIKOVA乙PUSZTASZERIM,etal.IdentificationofCHEK1,SLC26A4,c-KIT,TPOandTGasnewbiomarkersforhumanfollicularthyroidcarcinoma[J].Oncotarget,2016,7(29):45776-45788.NIKIFOROVYE,SEETHALARR,TALLINIG,etal.Nomenclaturerevisionforencapsulatedfollicularvariantofpapillarythyroidcarcinoma:Aparadigmshifttoreduceovertreatmentofindolenttumors[J].JAMAOncol,2016,2(8):1023-1029.WELLSSJ,ASASL,DRALLEH,et