临床药理学：肾功能不全患者的合理用药

肾功能不全患者的合理用药22023/9/17概述肾脏对药物体内过程的影响1肾功能不全的分期234肾功能不全患者用药调整肾功能不全患者的用药原则32023/9/17药物的体内过程静脉用药口服用药其它途径用药(直肠、吸入)血液循环脂肪、细胞内外液有/无药理活性的代谢物肾脏胆汁皮肤和肺透析吸收分布生物转化消除1主要途径：经肾脏排泄次要途径：经胆汁排泄，其中脂溶性药物可形成肝肠循环其它途径：经呼吸、汗液、唾液和乳汁排泄42023/9/17肾脏排泄药物的方式肾小球滤过肾小管主动分泌152023/9/17肾脏疾病时药物排泄的变化GFR↓：经肾小球滤过为主的药物如地高辛、氨基糖苷类、利尿药、某些降压药排泄↓；肾小管分泌功能改变：竞争转运通道，使药物分泌↓有机酸通道：青霉素类、头孢菌素、噻嗪类利尿剂、速尿、螺内酯、磺胺药、磺酰脲类、非甾体抗炎药、水杨酸盐等；有机碱通道：阿米洛利、普鲁卡因3.肾小管重吸收

：体内酸性代谢产物增加，尿液PH下降，弱酸性药物离子化减少，重吸收162023/9/17病例分析刘某某，男，46岁。因“发现慢性肾功能不全1年半，间断意识障碍3天”入院。1年半前诊为“慢性肾功能不全，尿毒症期”。予维持血液透析，2次/周，4小时/次。1周前咳嗽、发烧，外院予青霉素

320万UBid共3天，咳嗽、发热好转。3d前出现神志模糊，幻觉，语无伦次，烦躁及淡漠交替发作。无抽搐，意识丧失，无二便失禁。肾功能：SCrBUNK+透析前79534.695.49

透析后2979.73.9172023/9/17病例分析入院后停止可疑药物，继续血透5次/2W，患者精神障碍逐渐缓解，但神志仍淡漠。由于肺部感染未愈，给予头孢曲松1.0/日静点10天，患者再次出现神志淡漠加重，间断意识模糊，谵妄，应答不切题，出现幻觉和行为失常。神经科检查无局限性神经系统定位体征。停用罗氏芬，增加血透频率到3次/W，同时给予冬眠合剂治疗，一周后以上精神症状逐渐消失。182023/9/17肾功能不全导致药物蓄积血药浓度给药时间1最低治疗浓度最低中毒浓度92023/9/17肾功能不全导致药物蓄积血药浓度给药时间1最低治疗浓度最低中毒浓度102023/9/17肾功能不全分期分期特征GFRml/(min*1.73m2)CKD1GFR正常或升高≥90CKD2GFR轻度降低60-89CKD3aGFR轻到中度降低45-59CKD3bGFR中到重度降低30-44CKD4GFR重度降低15-29CKD5终末期(ESRD)<152慢性肾脏病按GFR进行分期112023/9/17肾功能不全分期2按GFR的估算公式１．MDRD公式：１．MDRD公式：２．MDRD简化公式：2．简化的MDRD公式：注：血清肌酐、尿素氮和白蛋白的单位为mg/dl132023/9/17肾功能不全分期分期CCr（ml/min)BUN(mmol/L)SCr(umol/L)正常值

80-1203.2-7.188.4-176.8肾功能不全代偿期80-51正常<177肾功能不全失代偿期

50-20>9178-445肾衰竭期

19-1020-28.6445-707尿毒症期<10>28.6>7072临床常按CCr进行评估142023/9/17肌酐:只从肾小球滤过，当肾小球GFR下降时，

SCr上升。

缺点：GFR下降到正常的1/3时，SCr才开始上升尿素氮：全部从肾小球滤过，30-40%被肾小管重吸收缺点：1.GFR下降到正常的1/2以下时，BUN才开始上升,不作为早期指标

2.受其他因素影响较多：饮食蛋白质量、消化道出血、高分解代谢如发热等内生肌酐清除率CCr：较早地反映肾小球功能受损(GFR低于50%，sCr、BUN正常，CCr<50ml/min)判断肾功能损害程度的指标评价2152023/9/17胱抑素C:

1.是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂,仅经肾小球滤过而被清除2.与肌酐相比，不受性别、年龄、肌肉量、饮食的影响，是一种反映肾小球滤过率变化的理想同源性标志物

3.健康成人血清胱抑素C随着年龄的增长其平均水平呈上升趋势，推断胱抑素C在评估老年人肾功能时较肌酐更有意义判断肾功能损害程度的指标评价2162023/9/17肌酐清除率的计算方法估算CCr的方法:Cockcroft公式男性CCr=(140-Y)*W/(0.818*SCr)(umol/L)女性CCr=0.85*男性CCr

*不适用于老年、儿童、肥胖者计算CCr的方法:

CCr=UCr(umol/L)×U(ml/min)/SCr(umol/L)

纠正CCr=CCr×1.73/体表面积*可用4h留尿法代替24h留尿法2

血液透析对药代动力学的影响血液透析时，除了对机体有害的物质被排除外，使用中的药物也有被排除的可能1药物清除量=机体的清除量+替代治疗清除量如果替代治疗清除量较大，除了需要根据肾功能状况调整药物剂量外，还要根据透析的清除量对剂量进行调整或补充分子量的大小分子量<500的药物容易在透析中被排除如万古霉素（分子量3300）、肝素（分子量6000～20000）几乎不被透析所清除蛋白结合率药物被透析排除的程度随蛋白结合率的增加而减弱普奈洛尔的分子量259，但蛋白结合率高达90％～94％，因此不容易被透析所排除肾功能不全时血浆蛋白量低下，游离型药物的比例增加，因此通过透析膜的比例也增加182023/9/17影响药物在血液透析中被排除的因素3．水溶性水溶性大的药物容易被排除4．分布容积分布容积大的药物一般容易分布在组织中，血液中浓度一般较低，不容易在透析时被排除5.透析方式血液透析：是一种间断治疗，应每次透析后补充被清除的药物腹膜透析：是一种持续治疗，应根据机体清除量与腹膜透析清除量之和调整药物剂量和用药间隔。192023/9/17202023/9/17调整原则根据药代动力学的特点维持足够的疗效最大限度的减低副作用调整方法减少给药剂量延长药物使用间期减量加延长间期透析后补充维持量肾功能不全患者药物调整原则和方法3212023/9/17肾功能不全患者的用药调整流程确定药物确定肾功能损伤程度确定首剂确定维持剂量及给药间隔检查药物间的相互作用决定是否进行血药浓度检测3222023/9/17Step1确定药物-1尽量选择不以肾脏排泄为主的药物药物及其代谢产物非肾脏排泄，无需调整剂量药物及其代谢产物主要经肾脏途径排泄，则需要调整剂量*一般以原型经肾脏排泄的比例在40%以上的药物，肾功能障碍时将导致药物蓄积3232023/9/17具体药物调整举例药物地高辛氨氯地平原型经肾排泄>70%<10%正常用量0.125-0.5mg/d5mg/d正常t1/236h35h肾衰用量0.0625mg/隔日5mg/d肾衰t1/2120h35h3242023/9/17相关的药物在200种以上包括：ACEI，NSAIDs，金，汞，青霉胺，抗菌药物（氨基糖甙类，头孢菌素类、糖肽类等），抗病毒药，抗肿瘤药、中药等3由于药物容易损伤肾脏，因此应选择肾毒性小或无肾毒性的药物Step1确定药物-1252023/9/17检查正在使用的药物减少药物种类：停掉非必须药物判断可能的药物相互作用决定准备使用的药物确实是必要的3Step1确定药物-

2262023/9/17Step2

判断肾功能损害程度SCr、BUN内生肌酐清除率CCr公式计算GFR3分期CCr（ml/min)正常值

80-120肾功能不全代偿期80-51肾功能不全失代偿期

50-20肾衰竭期

19-10尿毒症期<10272023/9/17Step3确定负荷剂量一般来说，肾功能不全病人的药物负荷剂量和正常人相同。由于肾功能不全病人细胞外液增多，常用理想体重估计其负荷剂量负荷剂量=vd(L/Kg)×理想体重(Kg)×CssVd-药物分布容积可从参考书查得Css-有效稳态血药浓度可从参考书查得理想体重=身高-1003282023/9/17Step4

确定维持剂量根据CCr估计根据SCr根据肾小球滤过率和肾脏排泄率根据半衰期根据教科书、杂志、厂商推荐3292023/9/17肾功能不全患者维持剂量调整举例计算CCr：假设计算得出患者CCr

=26.5ml/min查找头孢他啶的药品说明书：肾功能

CCr（ml/min）剂量调整正常≥801gQ8h轻度损害50-801gQ8h中度损害30-501gQ12h重度损害﹤300.5gQ24h尿毒症﹤50.5gQ48h3.确定该患者维持剂量：0.5gQ24h3药物：头孢他啶302023/9/17维持剂量的给法每次剂量不变，改变给药间期适用于治疗窗较宽的药物适用于半衰期较短的药物给药间期不变，改变每次剂量适用于治疗窗较窄的药物适用于半衰期较长的药物同时改变给药间隔和每次剂量3肾功能不全时给药方案调整：改变给药间隔时间:改变给药剂量:

τ—

正常人给药间隔

τr

—

肾功能减退病人给药间隔

Xo

—

正常人用药剂量

Xr

—

肾功能减退病人用药剂量

K

—

正常人消除速率常数（可由文献查到）

Kr

—

肾功能减退病人消除速率常数

Kr值可通过测定病人的肌酐清除率CCr，按下式间接推算出：CCr—肌酐清除率α—

比例常数(查表获得)K’—

肾外途径清除速率常数(查表获得)为计算方便可将公式转换为：例：正常人卡那霉素常用量为500mg，每12h给药一次，现得肾脏功能衰竭病人肌酐清除率为38ml/min。问：（1）若剂量不变，用药间隔如何调整？（2）若仍按12h给药一次，应给多大剂量？解：已知X0=500mg，τ

=12h，CCr=38ml/min由书P81表4-5中查得K＝0.25/h;

100α

=0.24，100K’=1.0/h，代入公式

Kr

=

0.101/h

（1）

=120.25/0.101=29.64h

剂量不变时，用药间隔应延长到30h。

（2）若12h给药一次，

=5000.101/0.25=202mg

给药间隔不变时，每次用药量应减少到200mg。352023/9/17Step5TDM及肾功能监测监测SCr，计算CCr，评估肾功能必要时进行TDM对于毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素等药物调整给药剂量和给药间隔最理想的方法就是通过测定血药浓度设计个体化的给药方案。个体化给药方案的拟订可按峰—谷浓度法调整，此法简便易行，但非定量，仅作粗略估算；也可按药动学方法计算其给药剂量和给药间隔，该法较为准确；最好将两种方法结合起来进行个体化给药方案的设计。3362023/9/17药物剂量调整总结病史、体检、评价肾功能、选择药物明确药物的通常起始量和维持量剂量确定起始剂量计算维持剂量减少每次用量增加用药间隔监测重新评价和调整剂量3or372023/9/17选用在较低浓度即可生效或毒性较低的药物；避免使用半衰期长的药物；禁用或慎用具有肾毒性的药物，如：重金属盐

氨基糖苷类

万古霉素

抗真菌药

抗肿瘤药

NSAID

造影剂

利尿剂

免疫抑制剂

必须使用上述药物时，应进行血药浓度监测及肾功能监测；按药物由肾排泄的百分率，以及肾功能损害程度调整用药剂量肾功能障碍时的用药原则4抗真菌药两性霉素B对肾小管有直接毒性作用，还可引起肾入球出球小动脉收缩，使肾血流量和肾小球过滤率降低，导致急慢性肾功能损害。出现肾功能损害时，应根据其损害程度减量给药或暂停治疗。氟康唑:接近80%的药物在尿中以原形排出。氟康唑的清除率与肌酐清除率成正比,肌酐清除率<50ml/min需调整剂量。抗真菌药伊曲康唑注射剂中的赋形剂主要经肾排泄，因此注射剂不可用于肾功能减退、肌酐清除率<30ml/min的患者。主要通过肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原形经尿排出。肾功能轻度减退至重度减退的患者应用口服剂均无需调整剂量中度到严重肾功能减退（肌酐清除率<50ml/min）的患者应用伏立康唑注射剂时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）蓄积,此种患者宜选用口服给药。非甾体类抗炎药和止痛药

肾脏与皮肤、胃肠道是非甾体类抗炎药(NSAIDs)最常累及的部位，部分肾脏病学专家认为，由NSAIDs引起的急性肾功能衰竭仅次于氨基糖苷类抗生素。NSAID：吲哚美辛，舒林酸，托美丁，布洛芬，萘普生等止痛药：非那西丁氨基比林，对乙酰氨基酚，阿斯匹林，保泰松，安乃近等NSAID和止痛药肾损害的发生与竞争性抑制前列腺素(PG)合成密切相关:非特异抑制环氧化酶使前列腺素合成减少，肾脏入球小动脉收缩导致肾内血流量下降大剂量NSAID和止痛药可以对肾小管产生直接毒性作用肾乳头坏死最常见,约占90%ACEIACEI类药物不仅有平稳的降压作用，而且还能有效减少尿蛋白。但因其能扩张出球小动脉，降低肾小球的囊内滤过压，引起肾小球滤过率(GFR)下降及血肌酐升高。血清肌酐(Sc