癌症诱导骨疼痛机制研究进展

癌症诱导骨疼痛机制研究进展

随着癌症诊断和治疗技术的进步，癌症患者的生存时间显著延长。如何提高患者的生活质量已成为一个日益突出的问题。有75%~95%的晚期癌和转移癌患者都有癌症疼痛,严重影响癌症患者的生活质量。由于受现有治疗措施的局限,很大部分患者的癌症痛尚未得到有效控制。骨癌痛是癌症痛的典型代表,也是肿瘤发生骨转移时最常见的症状之一。临床上主要表现为:持续的进行性的背景痛(ongoingpain)、突破痛(beakthroughpain)和痛觉异常(allodynia)。本文就近年来骨癌痛的基础研究及相关药物治疗等方面的研究进展进行综述。1骨肿瘤的基础研究1.1破坏动物的骨髓细胞1999年Schwei等首次报道了小鼠股骨癌症痛模型,2002年英国学者Medhurst等建立了大鼠胫骨癌症痛模型,即局部转移性骨癌痛模型。局部骨转移模型是将肿瘤细胞直接接种到动物骨髓腔内(如股骨、胫骨、跟骨、肱骨等)。种植癌细胞后12~14d动物出现痛觉过敏(hyperalgesia)和痛觉异常(allodynia),应用吗啡可逆转这些疼痛行为。放射学和组织学检查可见局部肿瘤生长,但未见肿瘤向其他部位扩散。目前已经有多种肿瘤细胞系被用于建立动物模型,包括乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、纤维肉瘤细胞和黑素瘤细胞等。大鼠模型较小鼠模型手术操作简便,测痛方法成熟,对骨癌痛的研究具有更重要的意义。这些局部骨转移模型能较好的模拟骨癌痛患者的临床表现,在此基础上癌症痛机制与治疗的研究取得了显著进步。1.2骨癌痛形成的起始因素肿瘤组织压迫并侵蚀邻近的感觉神经,肿瘤细胞及相关免疫细胞释放一系列炎症因子致敏外周伤害性感受器,肿瘤导致的骨质破坏和局部缺血、缺氧的微环境是骨癌痛形成的起始因素,在这些因素的持续刺激下中枢神经系统也被致敏,并对骨癌痛的维持起重要作用。1.2.1内镜神经纤维(1)肿瘤本身的直接作用包括局部压力增大,压迫临近组织结构如支配骨和骨膜的感觉神经,并侵蚀破坏感觉神经末梢。支配骨膜的感觉神经是含降钙素基因相关肽(calcitoningene-relatedpeptide,CGRP)的神经纤维。CGRP感觉神经元形成一个C类纤维亚群,该亚群参与伤害性疼痛传导,并与突破痛的发生有关。(2)肿瘤细胞和相关的免疫细胞,包括巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞,能释放一系列的炎症因子,如前列腺素、内皮素、白细胞介素-1、白细胞介素-6、缓激肽、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)和转化生长因子-β(transforminggrowthfactorbeta,TGF-β)等,通过致敏外周伤害性感受器或直接激活初级传入神经元上的特异受体而发挥作用,导致骨癌痛的产生和维持。肿瘤直接压迫或缺血导致的多种类型的神经病理损伤,肿瘤细胞和相关的免疫细胞释放的一系列炎症因子,及继发的外周神经敏化都可能参与了骨癌痛慢性疼痛综合征的形成。1.2.2rask信号途径系统(1)骨组织局部微环境的变化如缺氧、酸性pH和过高的细胞外钙离子浓度等,均可影响肿瘤生长和骨癌痛发生。(2)骨组织的破坏程度特别是进行性的溶骨活动与突破痛的严重程度和发作频率有关。骨癌痛中成骨细胞和破骨细胞的平衡被打破,激活的破骨细胞可分泌酸和溶解酶降解骨基质导致骨吸收引起疼痛。RANK(receptoractivatorofNF-κB)信号途径在此过程中起关键作用。RANK配体(receptoractivatorofNF-κBligand,RANK-L)、成骨细胞表达产物和集落刺激因子-1(colonystimulatingfactor-1,CSF-1)等联合激活了破骨细胞。(3)骨保护素(osteoprotegerin,OPG)是TNF(tumornecrosisfactor)家族中的成员,它通过封闭RANK-L,阻止破骨细胞活化从而减少骨组织的破坏。而在骨癌痛中,成骨细胞发生炎性反应,分泌一系列的细胞因子增加破骨细胞活性并导致RANK-L的增加和OPG的相对不足。1.2.3骨癌痛和髓回复突变对-神经元c-fos蛋白表达的影响中枢神经系统的变化参与了慢性疼痛状态的维持,与神经病理性痛和炎性痛相比,骨癌痛的中枢改变在神经化学和功能性的反应方面均有所不同。(1)骨癌痛动物模型的内源性阿片系统发生变化,如背根神经节内特定初级传入感觉神经元亚群的mu阿片受体下调,主要是含CGRP或TRPV1(transientreceptorpotentialcationchannelV1)的神经元。鞘内应用吗啡的镇痛作用减弱可能与mu阿片受体表达下降有关。这种变化在对照组动物和炎性痛动物模型中均未发现。治疗骨癌痛中的吗啡用量远高于炎性痛,这也表明两者的机制可能是不同的。(2)骨癌痛动物模型中非伤害性刺激可以引起脊髓板层Ⅰ神经元的P物质受体(substancePreceptor,SPR)内化和c-Fos蛋白表达增加,表明骨癌痛中初级传入神经元发生了敏化,这种敏化与骨组织的破坏程度和肿瘤组织的浸润有关。并且,接受肿瘤骨组织神经传入的脊髓节段在没有神经元损伤缺失的情况下发生星形胶质细胞显著增生肥大,促痛觉过敏肽-强啡肽(dynorphin)表达上调以及脊髓深部板层的某些神经元c-Fos蛋白表达增加。骨癌痛中脊髓发生显著而独特的神经化学改变,这些改变与癌症导致的骨破坏程度直接相关。(3)骨癌痛动物模型中脊髓广动力范围神经元(widedynamicrangeneurons,WDR)发生敏化,表现为进行性的自发活动以及对机械刺激和热刺激的反应性增高。在骨癌痛大鼠产生稳定的行为学变化(如对机械刺激和冷刺激的反应阈值降低)和骨质破坏后,用在体电生理来检测脊髓背角浅层和深层神经元对机械刺激,热刺激,冷刺激和电刺激的变化,发现骨癌痛大鼠的脊髓背角浅层神经元,即特异性伤害神经元(nociceptivespecificneurons,NS)或者广动力范围神经元(widedynamicrangeneurons,WDR)感受范围明显扩大,对机械性刺激、热刺激和电刺激的反应均显著增加。深层WDR神经元的反应变化不如浅层背角神经元明显,但对热刺激和电刺激的反应仍显著增加。同时,浅层的NS神经元对广动力范围(widedynamicrange)刺激产生反应可能通过上行或下行易化途径导致脊髓的明显的过度兴奋。这种脊髓背角浅层神经元的变化在神经病理性痛和炎性痛中均未见报道。2对今后研究的建议良好的动物模型使我们对骨癌痛的机制有了更深入的认识。尽管骨癌痛的复杂机制需要进一步研究,但更重要的是开发新的有针对性的治疗方案以改善骨癌痛患者的生活质量。2.1阿片类药物的反应总中量的确定临床观察骨癌痛有如下成分:持续的进行性的背景痛、突破痛和痛觉异常。背景痛通常可用阿片类镇痛药控制,而其余两种则很难控制,原因如下:(1)疼痛的突然发作与阿片类药物起效缓慢的矛盾,50%的突破痛都是突然发作和终止;(2)疼痛发作的短暂性与阿片类药镇痛作用持久的矛盾,50%的突破痛15min内会消失;(3)突破痛和痛觉异常对阿片类药物反应性差。因此,用阿片类药物治疗骨癌痛存在很大的局限性。2.2骨肿瘤的现代治疗目前的药物治疗方案集中于给予强效的镇痛药物,减少肿瘤细胞增殖和降低肿瘤导致的骨质破坏等方面。2.2.1药物在进行背景痛的治疗中的应用阿片类药物是骨癌痛镇痛治疗的基础。对非类固醇类抗炎药、化疗、放疗、外科治疗和二膦酸盐类药物反应差的骨癌痛,均可用强效阿片类药物治疗。但阿片类药物的治疗剂量大,长期使用会产生嗜睡、便秘、耐受和成瘾等副作用。可以从如下两个方面优化阿片类的镇痛作用:一是在药物基因组学研究的基础上个体化用药使镇痛作用最佳而不良反应最小;二是应用药效学和药代动力学表现最佳的阿片类药物。在进行性背景痛的治疗中应该注重第一方面,而在突破痛和痛觉异常的治疗中应更注重第二方面。很显然,快速起效,快速达到镇痛峰值并且血浆浓度快速下降的阿片类药物更适合于治疗突破痛和痛觉异常。2.2.2高选择性cox-2抑制剂在骨癌痛动设新的环氧化酶-2(COX-2)特异性抑制剂具有抗肿瘤和抗血管生成作用,在骨癌痛动物模型中,高选择性COX-2特异性抑制剂短期应用可缓解背景痛和突破痛,长期应用还可减少肿瘤组织和破骨细胞的破坏作用。因此截止目前多数临床医师认为非类固醇类抗炎药仍是治疗骨癌痛的重要药物。2.2.3抑制骨并发症二膦酸盐类药物最初用于治疗恶性肿瘤导致的高钙血症,后来研究结果表明其在降低癌症相关的骨并发症中也有效。此类药物可直接抑制破骨细胞活性并升高肿瘤骨局部微环境的pH值,从而避免酸敏感性离子通道的活化。在镇痛药物和放射疗法不能有效治疗骨癌痛时可考虑应用二膦酸盐类药物。3开发中的药物3.1参用抗痛觉异常和痛觉中国骨癌痛具有痛觉过敏和痛觉异常的成分以及中枢卷扬现象(wind-up)的发生,而谷氨酸和NMDA受体在其中起重要作用,因此谷氨酸释放剂和NMDA受体阻断剂被作为药物研究对象。目前已用于临床的药物如加巴喷丁(gabapentin),其抗痛觉异常和痛觉过敏效应机制包括:增加GABA介导通路的抑制性输入发挥中枢效应;阻断NMDA受体;以及阻断CNS的钙离子通道和抑制周围神经的传导;减少兴奋性氨基酸(谷氨酸)的释放。其中,阻断NMDA受体和阻滞钙离子通道已经得到最有力的证据支持。在动物实验中,加巴喷丁也可以逆转骨癌痛相关的脊髓背角的病理生理变化,并且缓解突破痛。一种更有效的谷氨酸释放抑制剂普瑞巴林(pregabalin)正在进行临床研究中,该药物可望为骨癌痛治疗提供一种很有效的镇痛剂。非特异性的NMDA(N-methyl-D-asparate)受体阻断剂-氯胺酮具有明显的镇痛效应,NMDA受体亚型阻断剂也将被开发用于治疗一些难治的病例。3.2opg的作诱导氧化作用OPG属可溶性TNF受体家族成员,可结合和封闭RANK-L。成骨细胞是RANK-L最主要的来源,正常情况下RANK-L与CSF-1结合,刺激了破骨细胞的生成和成熟破骨细胞的活化。OPG通过抑制RANK-L对破骨细胞的激活从而发挥抑制骨质破坏的作用。OPG在小鼠股骨癌症痛模型中应用,可完全阻断肿瘤引起的骨质破坏,去除肿瘤部位的破骨细胞,减轻但不能完全消除疼痛行为和神经化学改变。3.3注射对肿瘤局部的外源性内皮素的致痛作用肿瘤源性内皮素在癌痛中起着重要作用。有研究发现,正常大鼠外周注射内皮素可以激活初级传入纤维而产生疼痛,而肿瘤源性内皮素可促进注射在肿瘤局部的外源性内皮素的致痛作用。内皮素受体阻断剂对肿瘤大鼠具有一定的缓解疼痛作用,其机制可能是阻断内皮素与无髓鞘初级传入神经元上的内皮素受体结合,阻断内皮素直接致敏或激活伤害性感受器参与癌痛的产生。针对内皮素系统的药物如内皮素-A受体阻断剂阿曲生坦(atrasentan),已在进行临床研究并对癌症的发病和进展有治疗作用。内皮素受体阻断剂可能为骨癌痛提供新型的治疗药物。3.4在村病人中家兔的活性Alphav-beta3整合素介导细胞基质相互作用。Vitaxin是一种人源化的单克隆抗体,可以阻断人和兔的Alpha-v-beta3整合素的作用,该药正在进行治疗转移性黑素瘤和前列腺癌的临床试验。另外vitaxin可以阻止破骨细胞黏附,减少骨质吸收而不影响其多核化。实验结果表明,vitaxin对破骨细胞的抑制作用可被已知的能改变alpha-v-beta3