2021CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南病理诊断更新解读

2021CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南病理诊断更新解读

甲状腺癌是头颈部和内分泌系统最常见的恶性肿瘤。全球范围内，甲状腺

癌的发病率持续上升，成为发病率增长最快的恶性肿瘤之一长1。有数据

显示，我国甲状腺癌将以每年20%的速度持续增长2,引起了社会以及医

学界广泛关注。

新版指南强调亚型分层，注重基因检测

无论是甲状腺癌术前评估，还是复发风险分层及临床诊疗，病理诊断均具

有重要价值。与《中国临床肿瘤学会（CSCO）持续/复发及转移性分化型甲

状腺癌诊疗指南（2019年版）》3相比，CSCO甲状腺癌专家委员会（以

下简称专家组）在《CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南（2021年版）》（以

下简称《新版指南》）中细化了不同阶段下病理检查的推荐等级，详细说

明了甲状腺细针穿刺（FNA）细胞学Bethesda诊断系统及其临床处理规

范，强调了甲状腺癌组织学类型及其亚型的重要性。

不同亚型的甲状腺癌具有不同程度的侵袭性，且治疗方案和预后均存在差

异。专家组依据2017年WHO甲状腺肿瘤分类，将甲状腺滤泡上皮细胞

起源的恶性肿瘤分为分化型甲状腺癌、低分化癌和未分化癌，其中分化型

甲状腺癌又可分为多种类型，如甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡状癌

（FTC）以及嗜酸细胞癌，精确的分类为后续治疗方案的制定以及预后评

估等提供重要参考依据。

此外，《新版指南》强调了基因检测是病理诊断的重要组成部分，具有不

可或缺的意义。术前通过对FNA样本进行分子标记物检测，可提高甲状

腺癌确诊率以及为手术方案的制定提供参考依据。在术后，综合性的基因

检测有助于临床医师评估患者的复发风险，指导科学化、个体化治疗方案

的制定。对于晚期患者而言，基因检测有助于精准识别靶向药物受益人群。

探索基因的奥义，寻找甲状腺癌诊疗的更优解

精准治疗的前提是精准诊断，BRAF、RAS以及RET等基因是MAPK及

PI3K-AKT信号通路中的关键基因，这些基因的突变或重排在甲状腺癌的

发生及发展中发挥着重要作用,另外TERT启动子突变以及TP53基因突

变等在甲状腺癌进展过程中也承担着重要"角色"。

超声及超声引导下的FNA是甄别甲状腺结节良恶性的首选方法，但在临

床应用中该方法仍存在无法鉴别、诊断的情况。因此，在《中国甲状腺癌

诊疗规范（2018年版）》中，甲状腺癌分子标记物检测（如BRAFV600E

突变、RAS突变、RET/PTC重排等）被认为有助于提高经FNA不能确定

良恶性的甲状腺结节的确诊率。

除辅助诊断外，基因检测在甲状腺癌复发风险分层以及治疗方案制定的方

面具有重要的指导意义。有研究显示，BRAF/RAS和TERT启动子双突变

具有协同效应，较单基因BRAF或RAS或TERT突变的甲状腺癌更具侵袭

性不仅如此，基因变异（如突变等）可影响患者碘治疗的疗效。

40BRAF

此外，在《新版指南》中，对于晚期的、侵袭性的、危及生命的甲状腺肿

瘤（不能切除的复发性/持续性病变，软组织、骨以及中枢神经系统转移）,

专家组推荐应用基因组检测，检测具有指导意义的基因突变、DNA错配

修复（dMMR\微卫星不稳定（MSI）以及肿瘤突变负荷（TMB）,以识

别治疗获益优势群体，优化治疗方案。例如BRAF突变间变性甲状腺癌患

者可选用达拉非尼联合曲美替尼，ALK融合突变甲状腺癌患者可选择克嘤

替尼等。不仅如此，通过基因检测筛查特定基因变异，如RET基因突变，

有助于筛查遗传性MTC,指导预防性治疗。

随着研究的深入、基因检测技术的进步以及相关指南和共识的更新，在甲

状腺癌诊疗的全程管理中，基因检测愈发受到重视。目前，临床中常用的

检测方法主要有一^测序、荧光定量PCR（RT-PCR裱和二代测用NGS\

RT-PCR法兼具操作简便，所需检测时间短，敏感性相对较高等优势。因

此，该方法常用于BRAFV600E基因突变、RAS基因突变以及RET基因

重排等的检测。但RT-PCR法的缺点在于该方法需依据已知突变类型设计

引物探针，难以覆盖、检测出所有可能的突变类型。

而近年兴起的NGS检测技术具有通量较高，能够平行检测多个基因的多

种变异形式，检测范围广以及发现未知基因变异的优势，但该方法操作相

对复杂，在数据分析与数据解读等方面存在多重挑战。因此，刘志艳教授

建议，临床医师与病理医师应加强科室间的沟通，根据应用场景和目的，

综合考虑具体的基因检测方法。

甲状腺癌精准诊疗的"要塞"-瞄准RET基因

基因检测为洞悉基因奥义提供了道路，但在浩如烟海的基因中，哪些基因

是甲状腺癌诊疗中需要重点关注的对象？

无论是甲状腺滤泡上皮细胞起源的恶性肿瘤还是C细胞起源的恶，的中瘤,

RET基因均发挥着重要的作用，是甲状腺癌诊疗的"要塞"。在PTC中，RET

基因重排是最为常见的基因改变之一。RET/PTC重排在散发PTC中的发

生率为15%-20%,尤其是在电离辐射和儿童PTC中较为常见4。其中，

以RET/PTC1重排最常见，占所有RET/PTC重排的60%-80%左右。

RET/PTC重排是PTC诊断中特异性非常高的标志物之一。但需注意的是,

RET/PTC重排也可发生在良性病变中，如桥本氏甲状腺炎。RET/PTC1重

排与典型的PTC细胞核特征相关，而RET/PTC3重排常发生于以滤泡结构

为主的病变中。因此，基因检测的应用可有效辅助病理医师进行甲状腺癌

细胞形态学的判断。

与PTC不同，MTC中常见的基因突变为RET基因的点突变。约50%的散

发性MTC中伴有RET基因突变尤其是密码子918位点的突变最为常见。

遗传性MTC约占MTC的20%-25%,其遗传基础为RET基因的点突变。

刘志艳教授认为，若在临床诊疗过程中遇见MTC患者，应检测RET基因

的胚系突变以及体细胞突变，有助于患者的精准诊断和遗传筛查，以及指

导患者家属进行预防性治疗。

此外，RET靶向药物普拉替尼在2020年12月获美国食品药品监督管理

局(FDA)批准用于治疗甲状腺癌，并且普拉替尼治疗晚期或转移性的RET

基因突变阳性MTC和RET基因融合阳性甲状腺癌的适应证已被我国食品

药品监督管理局(NMPA)纳入优先审评，预计在不久的将来将会惠及中国

患者。因此