药理学三十七 β-内酰胺类抗生素及其它作用于细胞壁的抗生素

药理学第37章β-内酰胺类抗生素及其它作用于细胞壁的抗生素β-内酰胺类：

化构：β-内酰胺环+带“S”的杂环。青霉素类：6-APA；头孢菌素类：7-ACA

一代：青霉素G，头孢菌素，主要作用于G+菌。人工半合成：抗菌谱广：G+，G-，厌氧菌。近年来，β-内酰胺类发展极快，新品种。

β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦，克拉维酸。青霉素类β-内酰胺分类非典型头孢菌素类头孢菌素类[抗菌作用机制]

1.抑制细菌细胞壁黏肽的合成→杀菌。与“青霉素结合蛋白”（PBPs）结合，阻止黏肽形成→胞壁缺损→菌体膨胀、裂解、死亡。2.增加细菌胞壁自溶酶活性→细菌裂解死亡。

自溶酶→自溶、胞壁质水解。

-内酰胺类—取消自溶酶抑制物。穿过细胞壁，进入膜间隙，与膜上PBPs结合青霉素结合蛋白（PBPs）具有转肽酶活性，催化转肽反应→使末端D-丙氨酸脱落与邻近多肽交叉连接形成多聚体→形成细胞壁。细胞壁：G+：黏肽含量高（60～95%）外层磷壁酸胞浆渗透压高G-：黏肽含量低（10%）外层脂蛋白、磷脂、脂多糖胞浆渗透压低为何β-内酰胺类对人毒性小？哺乳动物没有细胞壁，不受影响。为何革兰氏阳性菌杀菌效果好？（1）G+细胞壁黏肽含量高（2）外层为磷壁酸，青霉素易通过（3）胞浆渗透压高为何β-内酰胺多是繁殖期杀菌剂？繁殖期黏肽合成旺盛耐药性：[机制]

1.生成β-内酰胺酶：水解，牵制；

2.药物对PBPs亲和力↓；

3.药物不能在作用部位达有效浓度。

通透性↓；主动外排；形成生物膜

金葡菌→易产生β内酰胺酶→破坏β-内酰胺环→高度耐药。

部分G-杆菌也可产生此酶。一、青霉素类第二节常用β内酰胺类[抗菌作用]

繁殖期杀菌剂。强大杀菌作用：G+球菌，G+杆菌，G-球菌，螺旋体。对G-杆菌作用弱，对放线菌，拟杆菌也有作用。（一）天然青霉素

X、F、G、K。G最高，性质稳定，1928年发现，1940用于临床青霉素G（PenicillinG，苄青霉素）[体内过程]p.o.遇胃酸易被分解，仅小部分吸收，多i.m.，t1/20.5～1h，有效浓度维持4～6h，分布广，除非脑炎，否则不易通过血脑屏障。主要以原型肾排（10%肾小球滤过、90%肾小管分泌，可被丙磺舒竞争抑制）。青霉素G（PenicillinG，苄青霉素）[抗菌作用]

繁殖期杀菌剂。强大杀菌作用：G+球菌，G+杆菌，G-球菌，螺旋体。对G-杆菌作用弱，对放线菌，拟杆菌也有作用。对支原体，衣原体，立克次体无效。

[临床应用]

ⅰ.敏感的G+球菌（溶血性链球菌，肺炎链球菌）、螺旋体等感染—首选；

ⅱ.草绿链球菌心内膜炎—首选；特大剂量、静脉点滴，常合用链霉素以提高疗效。ⅲ.脑膜炎奈瑟菌流脑—常+链霉素

ⅳ.不产酶淋病奈瑟菌—首选

Ⅴ.G+杆菌（白喉，破伤风，炭疽），应同时应用抗毒素以中和外毒素；[不良反应]少。（1）过敏杂质，分解产物。抗生素中最高的0.7～10%（5%），皮肤过敏，血清病样反应，休克（4～15/10万）5’内甚至数秒。皮疹最常见，休克最严重。

预防：

ⅰ.询问过敏史。有青霉素过敏史者禁用。

ⅱ.皮试。反应阳性者禁用。换批号应重做。

ⅲ.临用前配制，不宜放置过久。

ⅳ.应严密观察。抢救：

ⅰ.立即皮下或肌内注射肾上腺素0.1％0.5ml，可重复用。

ⅱ.严重者静脉点滴氢化可的松50－100mg。

ⅲ.必要时，人工呼吸、气管切开等。（2）其他

疼痛；CNS激惹（几千万单位静推：抽搐，精神错乱）；K盐→高血K+。

赫氏反应：可见于二期梅毒第一次用药：螺旋体抗原引起—寒战，高热，头痛，皮疹等，不必停药。（二）半合成青霉素具有青霉素所没有的耐酸、耐酶、广谱等特点。半合成青霉素特点

1.耐酸类：青霉素V(penicillinV)耐酸，可口服，窄谱，轻症感染。

2.耐酶类：甲氧西林(Methicillin)、苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)

耐酸，耐酶，窄谱，用于抗药（产酶）金葡菌引起的败血症、心内膜炎、肺炎等感染。3.广谱类：氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)

广谱，耐酸，不耐酶，对G-菌优于青霉素，主要用于嗜血流感杆菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌引起的呼吸道感染，对耐药金葡菌、铜绿菌无效。4.抗铜绿假单孢菌广谱类：

与PBPs多位点结合；强大的穿透力。羧苄西林(carbenicillin)

不耐酸，不耐酶，广谱，对铜绿假单孢菌有效。主要用于变形杆菌、铜绿假单孢菌引起的感染。与克拉维酸制成复方对产酶菌尤铜绿假单孢菌作用更强。哌拉西林(piperacillin)

最广谱、最强。为羧苄西林8-10倍。主要用于G-菌的严重感染。

二、头孢菌素类天然品：毒性大，抗菌弱，未用于临床。半合成：抗菌谱广，作用强，毒副作用小，对酶稳定.

主要特点：

一代：头孢噻吩(cefalotin)、头孢氨苄(cefalexin)等对G+强，G-弱，铜绿、厌氧无效，有肾毒性。二代：头孢孟多(cefamandole)、头孢呋辛(cefuroxime)等对G-菌作用比一代强，对G+菌比一代弱，奈瑟、厌氧有效，铜绿无效。肾毒性较小。三代：头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefoperazone)等酶稳定性高，抗菌谱广，对G-杆作用强，对铜绿、厌氧有效。几无肾毒性。四代：头孢吡肟(cefepime)、头孢匹罗(cefpirome)对多种ß-内酰胺酶高度稳定，优于第三代，对大多数厌氧菌有抗菌活性。几无肾毒性常用药物一、第一代头孢菌素头孢氨苄(Cefalexin)对青霉素酶较稳定，对金葡、溶血性链球菌、肺炎链球菌作用强。

体内分布广，胆汁中能达到有效浓度，用于敏感菌引起胆道、呼吸道、尿道和皮肤软组织感染。头孢唑啉（Cefazolin）

对大肠杆菌和肺炎杆菌的抗菌活性高强于头孢噻吩，但对产酶的金葡菌作用弱.治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、败血症、尿路等感染。对金葡菌和草绿色链球菌所致的心内膜炎有良好的疗效。

个别患者可发生暂时性血清转氨酶、碱性磷酸酶、尿素氮升高。第二代头孢菌素头孢呋辛(cefuroxime)

头孢孟多（cefamandole)

对

-内酰胺酶较稳定，对G+菌活性似第一代，对部分厌氧菌也有效，对G-菌作用也较强。

用于大肠埃希菌、克雷伯菌、变形杆菌等所致的呼吸道、尿道、皮肤软组织、骨和关节等感染及败血症的治疗。不良反应轻，皮疹、GPT升高等，与强效利尿药伍用可增加肾毒性。

第三代头孢菌素头孢噻肟(cefotaxime)

抗菌谱广，对多种

-内酰胺酶稳定，但可被由质粒转导的超广谱

-

内酰胺酶水解。对肠杆菌科细菌有极强的抗菌活性，溶血链球菌、肺炎球菌、淋球菌、流感杆菌等对其高度敏感。主要用于肠杆菌科细菌引起的呼吸道、泌尿生殖道感染及败血症。多见药疹、静脉炎、腹泻等，与氨基糖苷类合用，可增加肾毒性。头孢他啶(ceftazidime)

抗菌谱广，对多种

-内酰酶稳定。对铜绿菌具有高度活性，是目前临床应用的头孢类活性最强者。主要用于敏感菌所致的呼吸道、肝胆、腹腔、皮肤软组织、盆腔及其他妇科感染及脑膜炎、骨髓炎、败血症等的治疗。[不良反应]

轻、少。第四代头孢菌素头孢匹罗(cefpirome)

对肠杆菌科细菌有强大抗菌活性且优于第三代。对大肠杆菌、铜绿假单胞菌的外膜具良好通透性。多数G+菌对本品敏感，对耐甲氧西林的金葡菌的抗菌作用差。

用于敏感菌所致各种严重感染，如呼吸道、尿道、胆道感染、败血症等。尤适用于严重多重耐药菌感染和医院内感染。过敏、胃肠道反应；停药后即消失。头孢吡肟(cefepime)

对肺炎球菌、化脓性链球菌、流感杆菌等的抗菌活性强于头孢他定。对铜绿假单胞菌(包括头孢他定耐药株)亦具有良好作用。

主要适用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨感染、败血症、妇产科感染及其他严重全身感染。不良反应主要为恶心、呕吐等胃肠道反应以及皮疹、头痛等。三、其他ß-内酰胺类

1、碳青霉烯类亚胺培南(imipenem)口服无效。体内分布广，t1/2约1h。目前应用的抗生素中抗菌谱极广的、快速杀菌剂。对许多耐药菌株铜绿假菌、厌氧菌均有强大作用。

大剂量可致惊厥、意识障碍，不宜用于中枢神经系统疾病者。

本品与西司他汀1：1配成复方（泰宁）用于多重耐药菌感染、混合感染、病因未明的严重感染。

2、头霉素类头孢西丁（cefoxitin)

对β-内酰胺酶稳定，对变形杆菌、大肠杆菌作用强。用于腹腔、盆腔、褥疮、足部等混合感染及肠道、阑尾等术后预防用药。不良反应有皮疹、蛋白尿等。

3.氧头孢烯拉氧头孢（aztreonam)

抗菌谱广，体内分布广，痰液、腹水、羊水、脑脊液、胆汁中浓度高。主要用于敏感菌所致肺炎、气管炎、胸膜炎、腹膜炎及皮肤软组织、五官等感染。毒、副作用低，与青霉素无交叉过敏反应。

4.单环β-内酰胺类氨曲南（aztreonam)

对G-菌有强大抗菌作用，对多数ß-内酰胺酶稳定。主要用于敏感的G-杆菌及铜绿菌感染。毒、副作用低，与青霉素无交叉过敏反应。5.β-内酰胺酶抑制药

克拉维酸(clavulanicacid)

舒巴坦(sulbactam)

化构中虽有β-内酰胺环，但抗药性很弱，多制成复方。主要作用：抑制β-内酰胺酶→保护不耐酶的抗生素，加强其抗菌作用。

他唑巴坦(tazobactam):不可逆β-内酰胺酶抑制药。四、糖肽及其他抗生素万古霉素（vacomycin)

糖肽类抗生素，繁殖期快速杀菌剂。对