第十七章 微生物与制药工业

第十七章微生物与制药工业第一节微生物在制药工业中的应用一、微生物的发酵1.发酵的概念：（1）起源：源自拉丁文“fervere”，原意是“沸腾”，用于描述酵母作用于果汁或发芽谷物浸出物（如麦汁）时所呈现的外观。（2）生化：厌氧的产能分解代谢，糖类经厌氧代谢而产生CO2。（3）发酵工业：泛指通过微生物的大量培养而形成产物的过程，可以是无氧或有氧代谢，产品可以是菌体本身，或是代谢产物。（4）现代生物工程：泛指培养生物细胞（含动物、植物和微生物细胞）来制得产物的所有过程。2.发酵的类型根据发酵过程中是否需要氧气，发酵可以分为两类：（1）厌氧发酵：如酒精发酵、啤酒发酵。（2）需氧发酵：大多数药品的生产都是采用这种方式的，比如工业上生产抗生素、维生素、酶及酶制剂等都采用需氧发酵来生产的。根据培养基的物理性状来分，发酵又可以分为两类（1）固体发酵：培养基是固体培养基。（2）液体发酵:利用液体培养基进行发酵的方法，目前我们生产抗生素，氨基酸都是采用液体深层发酵制备的。3.微生物发酵的一般工艺菌种孢子制备种子制备发酵液预处理发酵提取精制成品检验成品包装sdafa青霉素的发酵工艺过程4.影响微生物正常发酵的因素（1）培养基成分（2）pH值（3）温度（4）通气搅拌（5）消沫（6）杂菌和噬菌体的污染二、常见的发酵医药产品抗生素：青霉素、头孢霉素、红霉素，链霉素、利福霉素、四环素和制霉素等。2.维生素：如核黄素（VB2），VC和VA。3.氨基酸：构成蛋白质的大部分氨基酸均可以采用微生物发酵法生产。4.菌体制剂：灵芝，冬虫夏草，乌灵菌等。5.酶制剂及酶抑制剂：如蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶、溶菌酶、天冬酰胺酶、链激酶、抑肽素、泛涎菌素等。二、常见的发酵医药产品1.抗生素（1）抗生素的定义抗生素，也称之为抗菌素，其原始含义是指由某些微生物在代谢过程中产生的，能抑制或杀灭其他微生物的物质。目前对抗生素比较确切的概念是指生物包括微生物、动植物在内在其生命活动过程中所产生的或由其它方法获得的，能在低微浓度下有选择性地抑制或影响其它生物机能的有机物质。（2）抗生素的发现（2）医用抗生素的特点A.差异毒力较大B.抗菌活性强C.有不同的抗菌谱D.不良反应少和副作用小国家已经停止使用的部分抗生素：复方链霉素，盐酸四环素，盐酸春雷霉素，头孢噻啶，硫酸卡那霉素B，庆大霉素，硫酸链霉素，头孢噻啶。2.抗生素的分类(1)根据产生抗生素的生物来源分类微生物是产生抗生素的主要来源，其中以放线菌产生的为最多，真菌次之，细菌较少，而高等动植物则很少。①细菌产生的抗生素：为数不多，用于医疗的有多粘菌素（多粘杆菌产生）、杆菌肽（枯草杆菌）、短杆菌肽（短杆菌）等。②真菌产生的抗生素：较细菌产生的多，如青霉素，灰黄霉素（黄青霉）、头孢菌素（顶头孢霉菌）。③放线菌产生的抗生素：大多数天然抗生素是放线菌产生的，如灰色链霉菌产生的链霉素，金色链霉菌产生的金霉素、龟裂链霉素产生的土霉素，红色链霉菌产生的红霉素等，还有卡那霉素、庆大霉素、核糖霉素、巴龙霉素、新霉素、春雷霉素、林可霉素、两性霉素及利福霉素等等都是由放线菌产生的。④动植物产生的抗生素：如大蒜素、红血球素、鱼素等。

（2）根据抗生素的化学结构分类①β-内酰胺类抗生素：这类抗生素的化学结构中都含有一个四元的内酰胺环。NO②四环类抗生素：这类抗生素的化学结构中都含有一个四并苯的母核。（3）氨基糖苷类抗生素：这类抗生素的化学结构中都含有氨基糖苷或氨基环醇。4）大环内酯类抗生素：这类抗生素的化学结构中都含有一个大环内酯作为配糖基，（5）多烯大环类抗生素：这类抗生素的化学结构中，不仅有大环内酯，而且在内酯环中还有许多共轭双键。属于这类抗生素的有制霉素、两性霉素、菲律宾霉素、曲古霉素、克念菌素等。（6）多肽类抗生素：这类抗生素的结构中，含有多个氨基酸通过肽键连接成环状、线状或带侧链的环状多肽的结构7）其它抗生素：凡未列入上述六类化合物抗生素，均可划入这类抗生素，如创新霉素（又称济南霉素）、赤霉素、林可霉素、氯霉素、磷霉素等。

3、根据抗生素的作用对象（抗菌谱）分类（1）抗革兰氏阳性菌的抗生素：这类抗生素有青霉素、万古霉素、杆菌肽、林克霉素、新生霉素等。（2）抗革兰氏阴性菌的抗生素这类抗生素主要有链霉素、多粘菌素、春雷霉素。（3）广谱抗生素就是即抗革兰氏阳性菌又抗革兰氏阴性菌的抗生素，属于这类抗生素的主要有四环类抗生素、大环内酯类抗生素、头孢菌素类抗生素，大多数氨基糖苷类抗生素、氯霉素、磷霉素以及创新霉素。（4）抗真菌的抗生素属于这类抗生素的主要有多烯大环类抗生素，如制霉素、两性霉素B、曲古霉素、球红霉素以及灰黄霉素等。（5）抗肿瘤的抗生素主要有自力霉素、更生霉素、更新霉素、平阳霉素（博来霉素）、柔红霉素、阿霉素等。（6）抗病毒及抗原虫的抗生素主要有鱼素、抗病毒霉素、杀狂犬病毒素以及巴龙霉素等。4、根据抗生素的作用机制来分类（1）抑制细胞壁合成的抗生素：有青霉素类、头孢菌素类以及万古霉素、杆菌肽、环丝氨酸等。（2）影响细胞膜功能的抗生素：有多粘菌素类、制霉素、两性霉素B等。（3）干扰细胞蛋白质合成的抗生素：有四环类、氨基糖苷类、大环内酯类及氯霉素等。（4）抑制细胞核酸合成的抗生素：有利福霉素类、色霉素；自力霉素、平阳霉素、光辉霉素、正定霉素等。（5）抑制细胞生物能作用的抗生素：有竹桃霉素、抗霉素、短杆菌肽、寡霉素等。3.抗生素的作用机制根据抗生素对细菌和动物细胞不同结构或不同成分的作用，可将抗生素的作用机制分为以下五种类型：（1）影响细胞壁的合成；（2）影响细胞膜的功能；（3）抑制核酸的生物合成；（4）抑制蛋白质的生物合成。（5）影响细胞的能量代谢。4.抗生素耐药性产生的机制（1）耐药菌的来源：遗传学实验证明，自然界耐药菌的产生是自发突变和选择的结果，并不是药物的诱变作用所导致的。在自然界中发生染色体性耐药性的机率很低，微生物之间可以通过转导方式而产生，染色体外性耐药性是通过耐药性质粒（R质粒）以接合的方式转移到敏感菌种，可转移多种耐药信息。（2）耐药性的生化机制（2）改变抗生素作用部位的结构（1）产生使抗生素失去活性的酶

（3）改