课件免疫监视-研究生科2011-09-14PPT幻灯片

分子生物学：生物芯片技术在肿瘤研究中的应用

肿瘤免疫学：肿瘤免疫监视和编辑的前沿进展肿瘤标志物研究：肿瘤的预防及流行病学：临床肿瘤学课程——30个学时肿瘤基础研究肿瘤临床研究肿瘤外科：肿瘤内科：恶性肿瘤规范性化疗思路的建立肿瘤放射治疗新技术：肿瘤生物及靶向治疗新进展：晚期肿瘤患者人性化治疗理念：中医药在中晚期肿瘤治疗中的应用：肿瘤免疫监视和免疫编辑SurveillanceandImmunoediting2011-09-14山西医科大学研究生课程主要内容肿瘤研究的新进展肿瘤细胞的特点肿瘤免疫监视肿瘤免疫编辑（3Es)肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫诊断和免疫防治FocusonCancerBiologyMarch2011，Volume17,No3Whichnewfindingsarehavingthegreatestinfluenceoncancerresearchtoday?Weaskedexpertstohelpidentifythemostimportantrecentpapersthatareshapingthedirectionofcancerresearch.Inthisfocus,kindlysupportedbyGenentech,wepresenttheirselectionsandthoughtsontheimpactofcurrentresearchdirectionsonfutureclinicalgains.

“让免疫系统去杀死肿瘤最关键”癌症治疗的最大难点是什么？“癌症治疗的最大难点是治疗本身不会杀死病人。任何人都可以杀死肿瘤细胞（如把它放到水里或者用火炉烤），困难的是在杀死肿瘤细胞的同时不伤害病人。这是我们一直面临的问题。现在看来，关键是不仅要杀死肿瘤细胞，而且要让免疫系统来完成这个任务。”道格拉斯·格林(DouglasR.Green)博士是美国圣约翰儿童医院免疫学部主席、世界著名免疫学家。主要从事细胞凋亡或主动细胞死亡的相关研究，并探讨这一过程在调控免疫系统中的作用。机遇和挑战？2011:theimmunehallmarksofcancerCancerImmunolImmunother(2011)60:319–326Cell144,March4,2011肿瘤与免疫的关系人体内每天都有大量的细胞发生突变，但只有少数人发展成为肿瘤。因为机体的免疫系统可以发挥监视作用，识别并消灭任何表达新抗原的“异己”成分或突变细胞，以保持机体内环境的稳定。人体内有两道防线：从基因水平上的修复；免疫系统的监视。当机体免疫功能低下时，无法有效清除异己成分和突变细胞，就可能发生肿瘤。Whatiscancer?Cancer拉丁语：向螃蟹一样扩散的疾病

Latin,Cancer:anevilspreadingintheformofacrab肿瘤是单克隆细胞，非均质性.遗传学上很不稳定，高突变率和染色体重排，膜表面的抗原表达在数量上和种类上差异很大等特点；大部分情况下，肿瘤起源于一个单克隆的细胞，表达其起源细胞的生物学特点；存在肿瘤干细胞（stemcell)Whatisthecharacteristicsofcancer?肿瘤细胞的特点？

2.

对抑制性的生长调节不敏感(insensitivitytoantigrowthsignal)

3.逃避凋亡信号的识别(abilitytoevadeapoptosis)

4.无限制性增殖(limitlessreplicationpotential)

5.具有促进血管生成的能力(sustainedangiogenesis)

6.侵袭性生长和转移的能力(abilitytoinvadethetissueandmetastasis自主地增殖(self-sufficiencyingrowthsignal)肿瘤细胞的六个内在特点1.Abilitytothriveinachronicallyinflamedmicroenviroment

肿瘤细胞在慢性炎症的微环境快速增值的能力三个免疫标志性特点(hallmarks)2.Abilitytoenvadeimmunerecognition

逃避免疫系统识别3.Abilitytosuppressimmunereactivity

抑制免疫抗肿瘤的作用肿瘤免疫学（tumorimmunology)

是研究肿瘤、机体的免疫功能与肿瘤发生发展和转归的相互关系;机体对肿瘤的免疫应答及肿瘤细胞逃逸免疫效应的机制;肿瘤免疫诊断和免疫防治的科学。

机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。——肿瘤免疫监视学说（Burnetin1967）肿瘤的免疫监视肿瘤免疫监视免疫缺陷小鼠免疫活跃小鼠肿瘤的免疫监视淋巴细胞在肿瘤组织的浸润CD3+++CD3+GoodPrognosisPoorPrognosisEvidencesupportingtheconceptthattheimmunesystemreactsagainsttumorsinhumans浸润性淋巴细胞的分布类型丰富散在分布无淋巴细胞最好最差预后1.5-3times>

Evidencesupportingtheconceptthattheimmunesystemreactsagainsttumorsinhumans肿瘤组织浸润性淋巴细胞的数量和分布与肿瘤的生存期呈正相关(TILs,especiallyCD8+TILs)CancerofBreast,Bladder,colon,prostate,ovary,rectum,

andneuroblastoma,melanomaImmunosurveillanceworksbeautifullyCaniteliminatetumors?(Yesorno)

机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退减弱的过程;机体免疫反应低下的两个年龄段：婴幼儿时期，老年时期;临床上肿瘤发病的两个年龄高峰：第一个高峰——<5岁婴幼儿期(发育不全)第二个高峰——>60岁老年人（功能衰退）普通人群肿瘤发病率，20岁为15/10万，60岁上升至1000/10万；原发性和继发性免疫缺陷患者，恶性肿瘤发病率比同龄正常人群高100-300倍；机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退或缓解，患者预后较好；机体的免疫系统骨髓(B细)）胸腺(T细胞)阑尾淋巴结中枢免疫系统扁桃体周围免疫器官脾脏肠道粘膜相关免疫组织免疫系统的组成:免疫器官T淋巴细胞DC细胞M

细胞免疫系统的组成:免疫细胞NK细胞（1）T淋巴细胞

MHC-I类限制性的Tc(CTL):CD3+CD8+CD4-

MHC-II类限制性的Th:CD3+CD4+CD8-

（2）自然杀伤细胞（NK）直接杀伤；释放细胞因子；参与ADCC;（3）巨噬细胞(M

)直接杀伤；释放细胞因子；参与ADCC；

APC；（4）树突状细胞（DC）

抗原呈递作用，又称抗原呈递细胞，APC

免疫细胞肿瘤抗原（tumorantigen)

定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度表达的抗原物质的总称产生机制新的蛋白质蛋白的特殊降解产物基因突变或重排使蛋白结构发生改变隐蔽的抗原表位暴露多种膜蛋白分子的异常聚集胚胎抗原或分化抗原的异常高表达（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原(TumorSpecificAntigen(TSA)肿瘤相关抗原（Tumorassociatedantigen,TAA)肿瘤细胞特有，正常细胞不存在正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高(二)根据肿瘤诱发和发生的分类化学或物理因素诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原EBV,HPV，HCV自发性肿瘤抗原胚胎抗原或分化抗原胚胎性抗原或分化抗原肿瘤相关抗原自发性肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤抗原肿瘤特异性抗原根据诱导肿瘤产生的方法分类根据特异性分类两种分类方法的相关性肿瘤具有免疫原性肿瘤细胞肿瘤细胞免疫小鼠同一种肿瘤细胞不同肿瘤细胞，诱导第二种肿瘤生长宿主产生抗肿瘤免疫应答反应，排斥肿瘤生长宿主对肿瘤细胞未产生抗肿瘤免疫应答反应，肿瘤生长机体对肿瘤抗原的免疫应答非特异性免疫：特异性免疫：巨噬细胞、NK细胞、多形核细胞体液免疫细胞免疫不依赖抗体或补体、不需预先活化、无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞ADCC分泌IFN-γ、IL-1、IL-2非特异性免疫——NK细胞处理和呈递抗原活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞合成和释放NOADCC、调理作用非特异性免疫——巨噬细胞细胞免疫T细胞的抗肿瘤作用

1

CD8+CTL

A.

结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞

B.

分泌细胞因子

2CD4+Th1/Th2

A.

辅助激活CTL,B细胞,NK，巨噬细胞;

B.

分泌细胞因子：IL-2，IFN-γ，TFN-β

C.少数属于细胞毒性T细胞具有杀瘤作用T淋巴细胞APC细胞CTL细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制TcellTumorcellperforinInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellgranzymeCD8+TCells颗粒酶素穿孔素KillingoftumorcellsbyCTLsCTLTargetcell激活补体系统溶解靶细胞粘附特性改变或丧失

封闭作用体液免疫的抗肿瘤作用

指由B淋巴细胞及抗体依赖的杀伤作用肿瘤的免疫逃逸一、与肿瘤细胞有关因素二、与宿主免疫系统有关因素肿瘤的免疫逃逸Tumorscangrowinanimmunologicalintactenvironment-直接逃逸:changeswithintumors,suchasdecreasedMHCIexpressionanddevelopmentofresistancetoapoptosis-间接逃逸:effectsonimmunesystem,suchasproductionofIL10and/orTGF-bandregulatoryTcells肿瘤的免疫逃逸机制与肿瘤细胞有关的因素：肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变(antigenicmodulation)肿瘤细胞的“漏逸”(sneakingthrough)肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞抗凋亡

缺乏有效抗原

缺乏MHCI类分子

缺乏协同刺激分子

封闭因子的作用

肿瘤分泌免疫抑制分子机体免疫系统肿瘤细胞的”漏逸”Sneakingthrough肿瘤逃逸免疫监视的机制肿瘤细胞的免疫原性降低:无MHC配体,无黏附分,无共刺激因子等机体把肿瘤细胞误认为是自身细胞，不能诱发免疫应答反应抗肿瘤细胞表面抗体可诱导细胞内吞作用,降低免疫原性

肿瘤细胞产生免疫抑制因子(TGF-b)直接抑制T细胞肿瘤细胞产生其它屏障物质,阻止免疫细胞对肿瘤的攻击瘤细胞免疫对肿瘤的发生具有双重作用：

免疫系统具有“双刃剑”的作用，不仅可抑制肿瘤的发生，而且还促进肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞诱导免疫细胞产生免疫耐受，使肿瘤细胞逃逸免疫细胞的监视和杀伤；生存下来的肿瘤细胞进一步营造适合肿瘤生长的微环境，。“免疫编辑：免疫在抗肿瘤和促进肿瘤生长中的相互作用”免疫编辑Immunoediting-Eliminationoftumor-Equilibriumissustainedforlifetime-Escape（ThreeEs）肿瘤和免疫系统的平衡肿瘤的免疫编辑（3E）正常细胞异常细胞各种致癌因素促进肿瘤生长抑制肿瘤生长如果在这个阶段，肿瘤细胞可以消退，有助于改进对肿瘤的治疗

肿瘤休眠免疫清除免疫平衡免疫逃逸肿瘤细胞内在的特性和免疫系统的相互作用清除平衡逃逸免疫监视免疫选择免疫破坏癌前变损伤癌变进展癌症肿瘤免疫诊断和免疫治疗一.肿瘤的免疫诊断二.肿瘤的免疫治疗

肿瘤的免疫学诊断

检测肿瘤抗原

检测肿瘤抗体

肿瘤的放射免疫显像诊断抗原名称肿瘤AFP原发性肝细胞癌CEA直结肠癌CA199胰腺癌PSA前列腺癌CA125卵巢癌CD分子白血病，淋巴瘤肿瘤免疫诊断

WHO：今天的科学水平，可以使1/3的癌症得到预防；1/3的癌症可以治愈，长期存活1/3的晚期患者经过积极的综合治疗,可以延长生命,减少痛苦。肿瘤治疗手术疗法放射疗法化学药物疗法免疫疗法肿瘤肿瘤综合治疗肿瘤的免疫治疗——策略

调动和增强机体抗肿瘤免疫活性增强肿瘤细胞的免疫原性打破免疫系统对肿瘤的免疫耐受状态主动非特异性卡介苗，短小棒状杆菌，中药及其有效成分，细胞因子特异性各种瘤苗（基因修饰的瘤苗），肿瘤细胞提取物，纯化或重组的肿瘤抗原被动非特异性过继细胞免疫疗法（LAK，TIL）特异性抗体或结合药物，毒素或放射性同位素（双特异性抗体）联合LAK细胞和双特异性抗体肿瘤的免疫治疗——方法肿瘤细胞因子治疗特异性主动免疫治疗肿瘤疫苗（tumorvaccine)1）肿瘤细胞疫苗2）肿瘤抗原疫苗3）病毒疫苗4）抗独特型疫苗5）DNA疫苗6）抗原递呈细胞疫苗被动免疫治疗

取对肿瘤有免疫力的供者的淋巴细胞转输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后再转入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。外周血淋巴细胞经IL-2激活CIK

(cytokineinducedkillercells)

实体瘤中分离淋巴细胞经IL-2激活TIL

(tumorinfiltratinglymphocyte)过继免疫疗法(adoptiveimmunothera