中药抗肾纤维化的研究进展

中药抗肾纤维化的研究进展

肾纤维是肾衰竭的主要原因之一。中医传统理论根据其临床表现、转归和预后归之于“肾劳”“肾风”“癃闭”“关格”“溺毒”等范畴。同时,中医根据辨证论治原则,应用中药治疗肾纤维化也取得了一定进展。近年来,随着分子生物学技术在中医药研究中的不断应用,中医药治疗肾纤维化机制研究也已经进入分子水平,本文就近几年来补益类中药抗肾纤维化治疗及其机制的研究概况综述如下。1肾阴两虚证证肾纤维化大多由各种慢性肾病迁延日久,或他病失治误治伤肾而致瘀、痰、浊、毒内生所致。钟建等认为正虚、毒浊、瘀血是最为重要的三大病理因素,其中尤以正虚为要。中医理论认为肾为先天之本,主水液,肾气充盈则全身水液代谢正常;脾乃后天之本,主运化,脾气健旺则水液运行无妄,故本病发病与脾肾二脏关系最为密切。肾纤维化早中期多见脾肾气虚或脾肾气阴两虚;随着病情进一步发展,肾虚气化乏力,脾虚水湿不运,湿浊日久化热、生毒,成瘀,变证丛生,而至脾肾衰败,阴阳俱虚,热毒瘀浊内结成坚,上下不通而成关格危证。因此,纵观本病,正虚贯穿始末,故扶助正气是延缓和阻止慢性肾纤维化进程的重要方法。2益类中药的使用频次分布补益类中药在抗肾纤维化治疗中被广泛应用,并且具有确切疗效,在实验研究中也发现其具有多途径、多靶点的药理作用。贾秀琴等查阅了1996年—2005年国内公开发表的中药抗肾纤维化文章269篇后发现,补益类中药的使用频次占35.7%,位列榜首,其中排名前5的依次为黄芪、党参、山药、白术、甘草。针对补虚的不同侧重,临床常用的补益类中药大致可分为补气、温阳、滋阴三大类。2.1肾保护作用方肾纤维化单味中药的研究发现,黄芪可减少转化生长因子-β1(TransformingGrowthFactor-β1,TGF-β1)及下调Smad7蛋白的表达;诱导肝细胞因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)及其受体c-met的表达,负性调控肾小管上皮细胞转分化;下调肾组织核转录因子-кB(nucleartranscriptionfactor-кB,NF-кB)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)表达,而降低24h尿蛋白定量、尿N-乙酰-B-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG),保护肾小管。李志杰等在研究黄芪多糖(APS)防治大鼠糖尿病肾病的实验研究中发现,APS可明显降低大鼠血糖、肾系数、24h尿蛋白总量、血尿素氮和血肌酐,增加体重,减轻病理损伤;上调足细胞特有蛋白nephrin和podocin的表达而保护足细胞。柯兴昌等在研究人参皂苷Rg1(G-Rg1)对梗阻肾的保护作用时发现,G-Rg1可增强梗阻肾小管上皮细胞Bcl-2蛋白的表达,抑制Bax蛋白的表达,抑制梗阻肾小管上皮细胞凋亡、促进上皮细胞增殖,从而减轻肾纤维化。在以黄芪为君药的复方研究中,黄芪当归合剂可减少促纤维化因子TGF-β1、CTGF的高表达、减轻肾小管上皮细胞转分化;降低小管骨桥蛋白的表达和间质单核巨噬细胞浸润;抑制谷氨酰胺酶(tTG)细胞外基质蛋白发生蛋白绞联。黄芪三七合用能降低UUO大鼠OH·和MDA,增加SOD含量;抑制糖尿病肾病(DN)模型大鼠肾组织TGF-β1的表达,减轻肾脏病理损害。孙文才等发现圣达欣(黄芪、党参、川芍、丹参、大黄、槐米等)能抑制TGF-β1的表达,降低血清中TNF-α水平,改善肾间质纤维化。郝娅宁等认为肾清饮(炙黄芪、地龙、藏红花、当归、川芎、炙大黄、赤芍等)能减少肾间质纤维化大鼠肾组织I型胶原(ColI)的沉积、减少血浆内皮素(ET-1)含量,降低肾组织TGF-β1表达而发挥抗肾纤维化作用。李维军等发现通肾汤(黄芪、丹参、桃仁、川芎)能增加肾小球基底膜阴离子位点数,从而保护肾小球电荷屏障,减轻蛋白尿。刘小倩等认为益气活血降浊方(生黄芪、当归、川芎、赤芍、柴胡、黄芩、土茯苓、生大黄等)可通过抑制UUO大鼠TGF-β1,p-Smad2/3,ILK表达,上调Smad7的表达,影响TGF-β1-Smad-ILK信号传导通路,抑制肾间质纤维化的发展。晏子友等发现肾衰泄浊汤(生黄芪、生大黄、丹参、巴戟天、蒲公英、槐花、生牡蛎等)能诱导肾间质纤维化小鼠HGF蛋白表达,抑制TGF-β1的表达,抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原及FN等ECM的过度沉积,加强肾保护作用,对抗肾间质纤维化。丁跃玲、陈志强等发现肾络通(黄芪、丹参、川芎、乌梢蛇、地龙、茯苓)能减弱PCNA、TGF-β1蛋白表达,明显减少TIMP-1的mRNA及其蛋白质的表达,改善肾组织病理变化明显。在以参类药物为君药的复方研究中,朱辟疆认为肾衰康胶囊(红参、黄芪、当归、丹参、桃仁、莪术、大黄)能抑制慢性肾衰竭CRF2期患者TGF-β1及Ⅳ-C表达,从而抑制肾纤维化。魏日胞等发现肾乐胶囊(党参、水蛭、茯苓等)可显著上调5/6肾切除肾衰模型大鼠尿PA活性及肾组织tPA、uPA表达,下调PAI-1和TGF-β1mRNA表达。肾衰冲剂(党参、淫羊藿、虫草菌丝、丹参、制大黄)能显著降低ET-1,减少RIFS增殖。保肾冲剂(党参、黄芪、生地、山茱萸、泽泻、白花蛇舌草、丹参等)含药血清能在一定程度上剂量依赖性地抑制LPS诱导的MC增殖并干预活化MC分泌细胞因子,对抗IL-6蛋白质产量的增加。2.2肾组织中hgf的表达在单味药的研究中,赵德安、李暖等研究发现冬虫夏草能通过上调肾小管间质中的骨形成蛋白-7(bonemorphogeneticprotein-7,BMP-7)表达,显著下调α-平滑肌肌动蛋白(α-smoothmuscleactin,α-SMA)和TGF-β1表达,还可诱导肾组织中HGF的高表达,改善肾小管间质纤维化。在复方研究中,袁继丽等证实扶正化瘀方(蝙蝠蛾青霉菌、桃仁、丹参、绞股蓝、松花粉等)组成,能降低肾组织α-SMA、Col-I和FN表达,改善氯化汞(HgCl2)诱导模型大鼠的肾功能损伤,减少细胞外基质沉积,减轻肾间质纤维化病变。温脾汤能显著减低模型大鼠血清肌酐、尿素氮水平及24h尿蛋白,降低肾比重,抑制残余肾脏的代偿性肥大,减轻肾小球硬化及肾间质纤维化程度。温阳活血方(肉苁蓉、淫羊藿、桃仁、红花、牡丹皮等)能通过促进Smad7的表达,抑制TGF-β1的表达,减少β-MG的排出,减轻肾小管上皮细胞的损害,保护肾小管功能,减缓间质纤维化的进展。2.3味地黄丸对肾组织相关基因表达的影响袁亮等认为从传统中药白芍根中提取的有效成分白芍总苷(TGP)能剂量依赖性地抑制肾组织TGF-β1蛋白和ICAM-1表达,同时大剂量白芍总苷(TGP)尚有抗氧化作用。张晶晶等证实白芍总苷(TGP)可部分抑制糖尿病大鼠肾组织p38MAPK和NF-κB激活,明显改善糖尿病大鼠早期肾损害。唐雪栋等观察到地黄提取物能上调肾组织中Smad7的蛋白表达,抑制TGF-β及Smad2的表达,从而延缓了肾脏的纤维化。李万斌等发现六味地黄丸能通过增加MMP-2的表达,减少IV型胶原的过度沉积;刘煜敏等还发现六味地黄丸含药血清可抑制TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞株HK-2的Smad2磷酸化并促进核转录抑制因子SnoN的表达。李志杰等发现六味地黄丸可降低糖尿病肾病大鼠的肾系数,24h尿蛋白总量,血尿素氮,血肌酐明显等指标,明显减轻病理改变;增加大鼠肾组织足细胞nephrin和podocin表达,发挥保护糖尿病肾病大鼠肾脏的作用。加味当归补血汤(当归、黄芪、积雪草、桃仁、制大黄等)能显著下调异常增高的Smad3、Smad4基因表达,上调Smad7的基因和蛋白质表达水平。养阴活血方(知母、冬虫夏草、三七、甘草组成)可减少肾间质TGF-β1、FN、Ⅳ胶原蛋白的表达,下调肾间质TGF-β1蛋白及m