乙型肝炎治疗药物进展

乙型肝炎治疗药物进展

传染病是中国的最大感染类型。目前,我国约有1.2亿人是乙型肝炎病毒(简称乙肝HBV)携带者,慢性乙肝患者约有3000万。乙型肝炎如果得不到有效控制,进一步发展,将会演变成为肝硬化和肝癌,使患者的生活质量明显下降,寿命缩短。目前对于乙型肝炎的治疗目标,国内外广泛的共识是通过药物治疗长期或持久地抑制乙肝病毒复制,控制疾病的进展,减少肝硬化和肝癌的发生。本资料就近年来抗乙肝药物的研究进展和临床评价作一综述,以期增进乙肝药物治疗的效果。1肝药的类型和主要作用1.1治疗肝脏疾病的中性毒性干扰素是一类具有广谱抗病毒活性的蛋白质,其作用机制是通过与肝细胞膜受体结合,激活靶细胞抗病毒蛋白基因,切断病毒mRNA,抑制病毒蛋白的翻译。临床上用于乙肝治疗的干扰素主要是IFN-α。IFN-α可通过激活细胞内2′-5′寡核苷酸合成酶催化寡核苷酸合成,激活内源性核酸内切酶,来抑制病毒mRNA信息的传递,从而阻止病毒在宿主细胞内繁殖。同时,IFN-α还增强细胞表面人白细胞抗原Ⅰ类和Ⅱ类分子的表达,并通过细胞网络调节白细胞介素IL-1、IL-2、肿瘤坏死因子等水平,促进细胞毒性T淋巴细胞增殖,激活自然杀伤细胞和巨噬细胞,攻击靶细胞消除病毒。1.2免疫调节作用Tα1为一种人工合成的含28个氨基酸的多肽,具有较强的免疫调节作用,可增加T细胞前体和IL-2高亲和力受体的数量,促进IL-2生成,利于机体清除HBV,减轻肿瘤坏死因子(TNF-α)的细胞毒作用。1.3a聚合酶原螯虾酶活性体系核苷类药物作用靶点是RNA病毒的逆转录酶或DNA病毒的DNA聚合酶。它们模拟天然核苷的结构,竞争性作用于酶活性中心,嵌入正在合成的病毒DNA链中,终止DNA链的延长,从而抑制病毒复制。此类药物包括拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦等。1.4膜atp酶活性的研究此类药物包括硫普罗宁和还原型谷胱甘肽。硫普罗宁为甘氨酸衍生物,能有效对抗HBV造成的肝损害,降低肝细胞线粒体膜ATP酶的活性,升高肝细胞内ATP含量,改善肝细胞线粒体形态和功能,活化肝细胞物质及能量代谢成为近年治疗各种急、慢性肝炎和酒精及其他化学物质所致中毒性肝损害的有效药物。还原型谷胱甘肽作为人体的一种内源性解毒物质,具有抗自由基、清除体内超氧阴离子、保肝、改善能量代谢等作用,有助于恢复肝细胞膜流动性,维护肝脏的合成和解毒功能。1.5疫应者为免疫应答治疗性疫苗是指能打破慢性感染者体内免疫耐受、重建或增强免疫应答的新型疫苗,以诱导细胞免疫应答为主,是抗病毒、抗肿瘤新的治疗手段。乙肝治疗性疫苗为治疗慢性乙肝提供了新的手段,主要包括蛋白或多肽疫苗,DNA疫苗,免疫佐剂等。1.6化学合成药物与药物中药治疗肝炎注重整体调整,在改善症状方面明显优于西药,并有着与化学合成药物不可替代的优势。代表药物有苦参素、联苯双酯、齐墩果酸、水飞蓟宾等。2肝药的临床评价2.1多种途径治疗hbeag在血浆治疗1985年,FDA批准IFN-α上市,是最早运用于抗HBV感染的药物,是具有抗病毒和免疫调节功能的细胞因子,具有双重治疗功效。IFN-α的抗病毒作用比较广泛,对于HBeAg阳性和阴性的患者均有一定的治疗效果,尤其对HBeAg阳性的慢性乙肝疗效明显。虽然,IFN-α在临床上已经广泛应用,但它存在着稳定性差、半衰期短及其免疫原性等特点。临床应用中IFN-α每周至少需注射3次才能达到有效的血浆治疗浓度,导致每次注射后血药浓度波动较大。当药物达峰浓度时,常常会出现发热、寒战、头痛、肌痛和头晕等不良反应。当药物处于谷浓度时,会出现病毒水平的反跳的现象。为了克服普通干扰素的诸多不良反应,罗氏公司开发了聚乙二醇化干扰素α-2a(peginterferonα-2a,商品名:派罗欣),2002年获得美国FDA批准,2003年在中国获得上市批文,这种干扰素是利用聚乙二醇(PEG)和干扰素相结合,使得其进入人体后,干扰素缓慢得到释放,从而增加了干扰素的半衰期,这样患者就可以每周使用1次,避免1周多次。CooksleyWG等对194名患者分别给予派罗欣90,180,270μg(每周1次)和用干扰素α-2a450万单位(每周3次)治疗,连续24周,对病毒蛋白的减少、HBVDNA的抑制和肝功能的正常化进行评估发现,4组的HBeAg转阴率分别为37%,35%,29%,25%。患者对派罗欣单药治疗的耐受性良好,并且治疗期间无严重的不良反应,表明派罗欣与干扰素α-2a相比,患者依从性更强。2.2t1联合乙肝疫苗治疗慢性麻黄薛红安等观察了Tα1对慢性重型乙型肝炎患者的存活率及肝功能的影响。将30例慢性重型乙型肝炎患者分为Tα1治疗组和对照组,观察患者治疗前、治疗中及随访时每周的肝功能及凝血酶原活动度。结果证明,Tα1能显著提高慢性重型乙型肝炎患者存活率,并能显著改善患者的肝功能。张国顺等观察Tα1联合乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎的疗效。将慢性乙型肝炎患者随机分成治疗组和对照组,每组40例。对照组给予一般保肝药物治疗,治疗组在此基础上加用Tα1联合乙肝疫苗治疗。结果发现,治疗组HbsAg、HbeAg及HBVDNA转阴率分别为27.5%,35.0%,32.5%,对照组分别为5.0%,7.5%,7.5%,两组差异具有显著性(P<0.05)。表明Tα1联合乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎疗效显著。2.3格林威治2.3.1拉米夫定的耐药性拉米夫定是一种有效的乙肝病毒DNA聚合酶和逆转录酶抑制剂,1999年获得FDA正式批准应用于临床。大量临床试验证实,拉米夫定临床疗效明显,患者对药物耐受性好。但由于长期用药而导致的乙肝病毒突变株对拉米夫定的耐药性,降低了拉米夫定的疗效,并且拉米夫定口服吸收率低,停药后极易产生“反跳”现象,是临床上非常令人头疼的问题。为此,临床上往往采用拉米夫定与干扰素或其他乙肝治疗药物联合应用。2.3.2治疗慢性私家车污染阿德福韦为腺嘌呤核苷类似物,它可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链,作为DNA链的终止物抑制DNA聚合酶,终止DNA链的合成,而使病毒的复制受到抑制,具有较强的抗HBV病毒作用。Hadziyannis等采用随机双盲对照的方法观察185例慢性乙型肝炎患者使用阿德福韦10mg·d-1或安慰剂治疗48周的疗效。治疗组和对照组的病例数比例为2∶1,以肝脏组织异常的改善为治疗的主要终点。结果显示,肝脏组织异常较治疗前有明显改善的比率,治疗组和安慰剂组分别为64%和33%;HBVDNA水平降至400copies·mL-1的比率分别为51%和0。丙氨酸转氨酶(ALT)水平恢复正常的比率分别为72%和29%;未检测出阿德福韦相关的HBV多聚酶变异株;治疗组与安慰剂组的不良反应相似;且患者对该药有较好的耐受性。2.3.3患者慢性肝患临床研究恩替卡韦为环戊基鸟嘌呤核苷类似物,是选择性抗HBV的口服核苷类药物。有极强的抑制HBVDNA的作用,能抑制拉米夫定耐药株的复制,适用于病毒复制活跃、ALT持续升高或有肝脏组织学显示活动性病变的成人慢性乙型肝炎患者。Lai等对恩替卡韦进行Ⅱ期临床研究,169名慢性乙肝患者参加了试验。试验将恩替卡韦3种剂量(0.01,0.1,0.5mg·d-1)与拉米夫定(100mg·d-1)的疗效进行比较,结果显示,0.1mg·d-1和0.5mg·d-1组的患者血清HBVDNA下降数值分别高于拉米夫定组0.97log(10)copies·mL-1和1.28log(10)copies·mL-1,ALT复常率也高于拉米夫定组,且无明显不良反应,各剂量组患者对恩替卡韦都有较好的耐受性。2.4多酚类2.4.1硫普罗宁的临床疗效硫普罗宁是国内临床常用的肝功能改善剂和代谢解毒剂,具有疗效确切、安全、毒性小的特点。姜宁华对44例慢性乙型肝炎患者使用硫普罗宁治疗2周后,临床症状明显改善,各项异常的肝功能指标均降低(P<0.05),总有效率为80%,说明硫普罗宁具有确切的减轻肝细胞炎症、促进肝功能恢复的作用,且患者易于耐受,值得临床应用。2.4.2急性肝损伤和药物性肝损害GSH商品名泰特,用法为1200~1800mg·d-1,加入液体中静脉滴注,治疗急性肝炎和药物性肝损害,4周为一疗程。ALT、血清胆红素(SB)等指标可较为迅速地恢复正常,对慢性乙型肝炎和酒精性肝病疗程应适当延长。2.5慢性肝治疗治疗性疫苗具有费用低、安全、疗效好的特点,是一种很有前途的慢性乙肝治疗手段,使乙肝治疗性疫苗研究成为当前乙肝疫苗研究热点。但其安全性和标准化问题尚待深入研究,目前仍处于探索阶段,离研制真正能推广使用的治疗性疫苗尚有距离。2.6苦参素的使用目前治疗乙肝的中药品种很多,治疗效果和安全性都很高,其作用机制主要有抗病毒作用,调节免疫作用以及保肝作用。从中药苦豆子中提取的苦参素,有调控免疫、稳定肝细胞膜、阻断肝细胞凋亡、防止肝纤维化等作用。研究发现,苦参素可以在DNA复制水平直接抑制HBV合成。水飞蓟宾,具有抗肝细胞毒,降血糖等活性,临床上用于治疗肝炎,肝硬化。齐墩果酸为四环三萜化合物,以游离体和配糖体存在于多种植物中,已成为临床上常用的保肝药物,对四氯化碳引起的肝损伤具有明显的保护作用,可防止肝硬化的发生,促进肝细胞再生。3使用药物不适宜乙型病毒性肝炎的抗病毒治疗是医学界的一个难题,对乙型肝炎的治疗中,到目前为止,还