病理生理学-细胞信号转导异常与疾病

第七章 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病

cellsignaltransductionanddisease第一节细胞信号转导系统概述细胞通讯（cellcommunication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞通讯主要有三种方式：

细胞间隙连接

膜表面分子接触通讯化学通讯细胞间隙连接膜表面分子接触通讯化学通讯信号转导（signaltransduction）：

指受体或能接受信号的其他成分（离子通道和细胞粘附分子）与信号作用，影响细胞内信使的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。

不同信号转导通路之间存在交互通话(crosstalk)一、细胞信号转导的基本过程和机制㈠信号的接受和转导细胞信号：物理信号（光、热、电流）化学信号（内分泌激素、气味分子、细胞代谢产物、药物毒物）。受体：核受体膜受体㈡控制信号转导蛋白活性的方式可逆性的磷酸化调节㈢膜受体介导的信号转导通路举例1.以GPCR介导的信号转导通路为例

Gs激活ACGi

抑制ACGq

激活PLCβG12激活小G

蛋白RhoGEF

而激活小G

蛋白调节靶蛋白的基因表达G蛋白活性的调节

受体G

GTP

GDPG

G

GDPG

GTP效应蛋白

效应蛋白

受体α2受体

M受体GsGi腺苷酸环化酶

cAMP

PKA

靶蛋白磷酸化磷酸化CREB靶基因转录CRE

腺苷酸环化酶信号转导通路+-通过Gq蛋白，激活PLCβα1受体AngII受体Gq

PLCβ

PIP2

IP3

DAGCa2＋释放PKC靶基因

转录靶蛋白

磷酸化2.酪氨酸蛋白激酶型受体（RTK）

酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase，PTK）

PLC-DAG-PKCIP3-Ca2+PI3K-PKB3.与PTK连接的受体

JAK，Src，FAK4.丝/苏氨酸蛋白激酶型受体

MAPK，TGFβ5.肿瘤坏死因子（TNF）受体家族6.离子通道途径第二节信号转导异常的原因和机制㈠细胞外信号发放异常1.体内神经和体液因子分泌异常增多或减少2.病理性或者损伤性刺激

通过Toll样受体介导

在病原体感染和炎症反应中起重要作用

干扰细胞内信号转导通路

如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病一、信号转导异常的原因肠腔GsCTACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+Gs201Arg核糖化霍乱

(Cholera)生物因素干扰细胞内信号转导通路举例3.导致细胞损伤的理化刺激

体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点机械刺激电离辐射、紫外线、离子射线、过多的活性氧、化学致畸和致癌物（二）

受体或受体后信号转导异常受体异常1.遗传性受体病染色体异常信号转导蛋白基因突变（尿崩症）2.自身免疫性受体病（Grave’s病，桥本病，重症肌无力）3.继发性受体异常信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变

失活性突变如TSHR的失活性突变→TSH抵抗征

功能获得性突变如TSHR的失活性突变→甲亢受体后的信号转到通路成分异常一、受体、信号转导障碍与疾病受体数量减少受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷特定信号转导过程减弱或中断激素抵抗征㈠雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：AR减少和失活性突变AIS可分为：

男性假两性畸形

特发性无精症和少精症

延髓脊髓性肌萎缩受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。

重症肌无力

自身免疫性甲状腺病

抗受体抗体的产生机制尚不清楚受体抗体Ach运动神经末梢

Ach受体抗n-Ach受体抗体Na+内流肌纤维收缩重症肌无力发病机制表现(manifestations)

受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。

如Graves病阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。

如桥本病自身免疫性甲状腺病TSHTSH受体ACPLCcAMPDAG和IP3甲状腺素分泌甲状腺细胞增殖GsGqEffectsiteofanti-TSHantibodyonTSHreceptor弥漫性甲状腺肿(Graves’disease)刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性>男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼表现

(manifestations)桥本病(Hashimoto’sthyroditis)阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)

尿崩症配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。

中枢性尿崩症：

ADH分泌减少肾性尿崩症：

肾小管对ADH反应性降低家族性肾性尿崩症

因遗传性ADH受体

(V2型)及受体后信号转导

异常引起的多尿。家族性肾性尿崩FamilialnephrogenicdiabetesinsipidusADH的信号转导

(signaltransductionofADH)ADH

V2受体

激活Gs

AC活性

cAMP

PKA激活

水通道蛋白移向胞膜

水重吸收

H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常(2)发病机制

(mechanism)(3)表现

(manifestations)

性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低

㈡胰岛素抵抗性糖尿病(Non-Insulindependent

diabetesmellitus,NIDDM)

非胰岛素依赖型糖尿病

糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。I型糖尿病

由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。

II型糖尿病

由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细

胞对胰岛素反应性降低。IIIRSPI3K胰岛素作用信号转导

(signaltransductionofinsulin)PPRasGrb2

胰岛素→受体TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2参与下→与Grb2和PI3K结合→启动下游信号转导Insulinpathway(1)胰岛素受体异常

受体数量减少受体与胰岛素的亲和力降受体TPK活性降低机制

(mechanism)(insulinreceptordisorder)

(disordersofpostreceptor

signaltransduction)

IRS-1/2下调编码PI3K的基因突变(2)受体后信号转导异常二、受体、信号转导过度激活与疾病某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体信号转导通路过度激活如肢端肥大症和巨人症生长激素(GH)分泌的调节GH释放激素(腺垂体GH细胞膜)受体Gsα(+)cAMPGH分泌(-)生长抑素Gi(regulationofgrowthhormonesecretion)编码Gsα的基因(GNAS1)突变机制

(mechanism)30％～40％垂体腺瘤

GTP酶抑制，Gsα持续激活AC活性↑，cAMP↑GH分泌↑肢端肥大身材高大表现(manifestations)

三、多个环节的信号转导异常与疾病

表达生长因子样物质表达生长因子受体类表达蛋白激酶类表达信息传递分子类表达核内蛋白类肿瘤(Tumour)

抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失Smad2SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7细胞膜胞浆核膜ⅡⅠⅡⅠGS（TGF-β）2TGF-β途径（—）高血压左心肌肥厚促增殖信号增多：牵张刺激激素信号：NE、AngII、ET-1

局部体液因子：TGF，FGF参与的信号途径：细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高

PKC激活激活MAPK家族的信号通路激活PI-3K通路GPCR胞膜Ca2+离子通道Ca2+↑IP3DAGGqPIPLCPKCBiologicresponsesCA,AngⅡ等GRR基因表达增加，心肌和血管平滑肌增生细胞内Ca2+