药物制剂工艺与工程

药物制剂工艺与工程

程咏梅

chengym2008@126.com第一章绪论本章学习要求：了解：本门课程的性质、任务及其发展辅料的重要性及其选择制药机械设备的分类与发展动态

掌握：概念：药物、剂型、药物制剂、GMP、药典等药物为什么要制成剂型？药物制剂工程的任务GMP的必要性、三要素、总要求及主要内容第一节概述一、药物制剂工程的性质与任务(一)名词概念：1、药物（Drug;Medicine）：用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人地生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的产品。2、剂型(Dosageform)：药物供使用之前制成适合于医疗或预防应用的形式。如：片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂等。同一种药物可以制成多种剂型同一种剂型可以有多种不同药物3、药物制剂(Pharmaceuticalpreparation)：根据药典或药政管理部门批准的标准，为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式的具体品种，称为药物制剂，简称制剂（preparations）。

原料药：供配制各种制剂使用的、起主要药效作用的物质

辅料：生产药品和调配处方时，除其主要药效作用的原料药以外所用的赋形剂和附加剂方剂：按医师处方专为某一病人配制的或为治疗某种疾病的，并明确指出用法和用量的药剂饮片：经过加工炮制的中药材，可直接用于调配或制剂

4、药物制剂工艺与工程（Pharmaceuticalpreparationengineeringandtechnology）：一门以药剂学、工程学及相关科学理论和技术来综合研究制剂生产实践的应用科学。在合适的时刻

将合适剂量的药物

以最人性化（舒适）的方式

输送到病灶部位

达到最好的治疗效果药剂学的目标DrugDeliverySystem(DDS)药物制剂工艺与工程？（二）药物制剂的发展1.传统药物制剂：（1）我国：神农尝百草——原始的用药方法商代出现汤剂（公元前1766年），以后逐渐形成酒剂、洗浴剂、丸剂、膏剂、栓剂、糖浆剂、散剂等。《本草纲目》（16世纪）收载药物1892种、剂型61种（2）国外：《伊伯式纸草本》（公元前1552年）：古埃及与巴比伦，记载了散剂、膏剂、丸剂等格林制剂：罗马，散剂、丸剂、浸膏剂、酒剂、酊剂等2.现代药物制剂在传统制剂基础上发展起来1843年，Brockedon制备了模印片1847年，Murdock发明硬胶囊剂1876年，Remington发明压片机——机械化生产1886年，Limousin发明安瓿——注射液1947年，缓释制剂，70年代用于临床20世纪70年代，靶向制剂当前发展热点：经皮吸收制剂缓（控）释制剂粘膜给药制剂靶向给药制剂Tomlinson于1983年将现代药物制剂的发展分为：第一代制剂：普通制剂，如片剂、注射剂、胶囊剂、软膏剂、栓剂等第二代制剂：缓释制剂(以控制释放速度为目的的第一代DDS)，20世纪40年代开始第三代制剂：控释制剂(利用单克隆抗体、脂质体、微球等药物载体制备的靶向给药制剂)，20世纪70年代开始第四代制剂：靶向制剂(由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统)，20世纪70年代开始（三）药物制剂的分类(1)按形态分类：液体药剂：芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、擦剂等固体剂型：散剂、丸剂、片剂、膜剂等半固体剂型：软膏剂、糊剂等气体剂型：气雾剂、喷雾剂等(2)按分散系统溶液型：芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等

胶体溶液型：胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等

乳剂型：

口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等混悬型：合剂、洗剂、混悬剂等

气体分散型：气雾剂等

微粒分散型：微球剂、微囊剂、纳米囊、纳米球固体分散型：

散剂、颗粒剂、丸剂、片剂(3)按给药途径经胃肠道给药剂型（口服给药）：溶液剂、乳剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等非经胃肠道给药剂型

注射给药：①静脉注射②肌肉注射

③皮下注射④动脉注射呼吸道给药：喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等皮肤给药：外用溶液剂、洗剂、搽剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等粘膜给药：滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏、含漱剂、舌下片剂等腔道给药：软膏剂、栓剂、气雾剂；用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等（四）药物制剂的重要性

药物制剂在药物生产和临床应用过程中起着至关重要的作用，药物必须制成一定的剂型才能有效的发挥作用：剂型可改变药物作用性质剂型能调节药物作用速度改变剂型可降低或消除药物的毒副作用某些剂型可产生靶向作用剂型可直接影响药效

我国《新药审批办法》：新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理（原四类）。（五）药用辅料辅料：除活性成分或治疗成分之外的，相对惰性的物质美国国家药品集中有100多篇关于辅料的专题美国自1986年出版了4版药用辅料手册，该手册是国际公认的具有权威性的综合性药用辅料工具书1990年初，国际药用辅料协会(IPEC)成立。这是一个由辅料生产者和使用者组成的世界性组织，其任务是促进制订药用辅料的质量标准，并在制订过程中协助管理者、其他卫生部门及药典委员会工作，最终促进药用辅料标准在世界各国的统一协调和承认IPEC的欧盟和美国方面以ISO9000的格式制订了药用辅料的GMP管理章程，为辅料质量的管理和审查提供了参考，但这不是执行标准，不具有管理作用IPEC针对辅料生产的变化制订了“重要改变指导”(significantchangeguidance)，即辅料生产过程中，若地点、规模、设备、程序、包装、规格中的一项或几项发生变化导致辅料的物理或化学性质变化，或在制剂中的性能有变化时，都被认为是重要改变，生产商有义务通知客户，以便客户判断这种改变对其产品的影响。口服固体制剂的一般生产工艺中国药典2005年版二部将药用辅料另设为正文品种第二部分国家食品药品监督管理局(SFDA)

2005年底出台了《药用辅料注册管理办法》试行稿口服固体制剂的一般生产工艺辅料在药物制剂中的地位辅料是药物制剂的重要组成成分辅料不同，剂型不同，疗效不同辅料能够影响药物稳定性辅料能够改变药物理化性质一些辅料能够控制药物释放速度及释放部位辅料能够增加药物制剂的可接受性辅料是新剂型、新制剂开发、提高药物制剂质量的重要环节我国药物辅料的现状沿用老辅料品种少，规格不齐全专业化生产能力低辅料应用研究欠缺观念上不够重视齐二药事件药物辅料发展趋势开发重点微囊、微球、脂质体、透皮给药系统等新剂型的优良新辅料胃溶、肠溶等包衣材料优良的缓、控释材料快速崩解材料和速释材料可压性、流动性和抗黏性优良的填充剂适合某类剂型或制剂通用的优良复合材料或辅料处方优良的透皮促进剂及其相关材料生物降解高分子辅料2.开发的特点多功能与专一性兼备高质量与高性能并重通过化学修饰或高分子聚合，在原有辅料基础上开发更优良的新辅料在创制一个新辅料之后，进行系统产品的研究，推出不同规格、型号的新产品，使其理化性质各具特点，以适应各种制剂需要辅料的选择根据剂型选择固体制剂：填充剂、黏合剂、可压性辅料、娇味剂等液体制剂：增溶剂、pH调节剂、乳化剂等根据主药及辅料的性质选择（1）物理性质固体制剂：晶型、溶解度、吸湿性等液体制剂：味道、气味、刺激性等（2）化学性质抗氧化剂、非水溶剂等根据药物的吸收部位特性选择栓剂：促进药物快速扩散至黏膜表面根据生产工艺选择粉末直接压片：可压性、助流性要好干法制粒压片：需考虑干燥状态的黏结性根据价格选择根据辅料在处方中的配比选择混合溶媒必须比例适当，才能最大限度提高药物溶解度（六）药物制剂工程的任务 在GMP规则的指导下，各操作单元有机联合作业，以规模化、规范化、现代化的生产方式将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的制剂产品。研究药物制剂的研制及工程设计加速新剂型产业化和产品结构调整开发应用新材料、新技术、新装备加快过程开发，缩短新技术工业化周期加速中药制剂产业现代化加强企业管理，发展规模经济二、药物制剂工程相关政策法规（一）药品生产质量管理规范（GoodManufacturingPractice，GMP）20世纪50年代，“反应停”事件1963年，美国首次颁布GMP法令1967年，WHO制订修改了GMP1988年，我国卫生部正式颁布GMP1995年，我国GMP认证开始截至2004年底，全国5071家药品生产企业中，已有3731家通过GMP认证，未通过认证的1340家企业已全部停产2008年1月1日，中药饮片认证期限

实施GMP的必要性药品与人的健康、疾病和生命有直接的关系，在它的生产和使用过程中，不允许有“万一”的错误产生药品从本质上讲，对机体是一种异物，在使用方法上必须予以极大的关注药品多数是给病人使用，与正常人比较，病人身体较弱，抵抗力不强，因此对药品需要有更高的质量要求药品质量在多数情况下，不能通过外观进行判断，因此在它的生产和使用过程中，必须加强质量上的管理2.GMP总要求所有医药工业生产，在投产前，对生产过程必须规定明确，所有必要设备必须经过检验，所有人员必须经过适当培训，要求符合规定的厂房建筑及装备，使用合格原料，采用经过批准的生产方法，而且还必需具有符合条件的仓储及运输设施。

所有操作方法均应明文规定，且知道达到预期效果提供一切必要的装备，包括：经过培训的合适人员；合适的设备及维修服务；正确的材料、容器标签；

经过批准的方法；合适的储存及运输操作方法应书写成文，用词简洁明了操作人员经常培训，能正确操作。3.GMP的三大要素硬件设施：良好的厂房设备、完善的硬件设施是基础条件——防止对医药品的污染和低质量医药品的产生软件系统：一套经过验证的、具有实用性、现行性的软件是产品质量的保证。标准操作规程（StandardOperationProcedure，SOP）、工艺验证等高素质人员：具有高素质的人员是关键——将人为产生的错误减小到最低三者中，人是主导因素。软件是人制定、执行的，硬件是靠人去设计、使用的。离开高素质的"GMP人"，再好的硬件和软件都不能很好地发挥作用。4.

GMP的主要内容所有的工艺过程都一清二楚，根据经验进行有不紊的检查，说明生产厂有能力前后一致地生产符合选题要求的药品并符合规格标准。生产工艺的关键工序和工艺的重大改变都能得到验证。所有的必要设施都能提供，包括：资历合格并受过培训的人员；具有足够的厂房和空间；合适的设备有维修设施；合格的物料、容器和标签；经批准的程序和指令；合适的贮存和运输设备；在生产管理人员负责的情况下，有足够的工作人员、实验室和设备，可以在生产过程中对生产加以控制。指令和程序应用清楚明了而不是模棱两可的语言写成，是专门使用于所提供的设施的。操作人员经过培训，能正确地按程序操作。生产要有记录（手写和/或记录仪）以示根据规定程序和指令要求的所有步骤都已采用、产品的数量和质量都是预期的；出现的任何重大偏差都应完全记录下来并进行调查。有关生产（包括销售）记录，都应记录在案，以便对每一批产品的历史都有案可查。记录应全面、查阅方便。产品应妥为储存、销售，把影响产品质量的危险降到最低限度。建立一套完整的体制，可从销售和供货，由回任何一批产品。分析上市产品的用户投诉；调查质量缺陷的原因；提出改进缺陷的措施的防止再发生缺陷的预防措施。GMP认证程序（二）药品生产企业许可证具有国内未生产的二类以上（含二类）新药证书中药生产企业具有国内未生产的两个以上（含两个）三类新药证书（三）药品非临床安全性研究质量管理规范（GoodLaboratoryPractice,GLP）主要内容是在规定试验条件下，进行药效、毒性动物试验的准则：对急性，亚急性，慢性毒性试验，生殖试验，致癌，致畸，致突变以及其它毒性试验等临床前安全试验作出规定，是保证药品安全有效的法规。（四）药品临床安全性研究质量管理规范（GoodClinicalPractice,GCP）在任何人体（病人或健康的志愿者）进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。制定GCP的目的：保证临床试验过程规范，结果科学可靠，保证受试者的权益并保障其安全。（五）药品经营质量管理规范（GoodSupplyPractice，GSP）控制医药商品流通环节所有可能发生质量事故的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序（六）中药材生产质量管理规范（GoodAgriculturalP