第六章 多基因遗传病

第6章多基因遗传病

（poly-genicdisorders)南方医科大学医学遗传学教研室

熊符xf7803@本章重点1．掌握多基因遗传的一些基本概念：多基因遗传、微效基因、易感性、易患性、阈值等。2．掌握多基因遗传性状和多基因遗传病的特点。3.掌握常见的一些多基因遗传病，如先心病、高血压病、冠状动脉病、糖尿病、精神分裂症等。4．掌握多基因遗传病的再发风险的估计。5．熟悉多基因假说。6．了解遗传度的计算方法。多基因性状身高寿命肤色彩虹之子

花朵先天性心脏病、小儿精神分裂症、家族性智力低下、脊柱裂、无脑儿、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、重度肌无力、先天性巨结肠、气道食道瘘、先天性腭裂、先天性髋脱位、先天性食道闭锁、马蹄内翻足、原发性癫痫、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、睾丸下降不全、脑积水……多基因疾病第一节多基因遗传的定义和特点一种遗传性状或遗传病受两对或两对以上基因的控制，每对基因彼此间没有显性和隐性的关系，每对基因对表型的效应都很小，但是各对基因的作用有积累效应，这种遗传方式称为多基因遗传（poly-genicinheritance）。一、多基因遗传的定义多基因遗传：是指生物体和人类的一些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是两对或两对以上的多对基因。多基因遗传性状或遗传病不仅受微效基因的作用而且受环境因素的影响。每对基因之间无显性和隐性的区别，而是共显性。每对基因对其遗传性状形成的作用是微小的，又称为微效基因(minorgene)。若干对微效基因的作用可以积累起来，对表型产生有明显的积累效应(additiveeffect)，为积累基因or多基因。多基因假说遗传性状或遗传病的遗传基础是两对或两对以上的多对等位基因。

质量性状(qualitativecharacter)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。二、多基因遗传的特点如垂体性侏儒患者的身高平均为130厘米，正常人的身高平均为165厘米，这分别决定于基因型aa和Aa、AA；苯丙氨酸羟化酶的活性正常人为100%，苯丙酮尿患者为0%～5%，杂合携带者为45%～50%，这分别决定于基因型AA、aa和Aa。120cm165cm

0~5%45~50%100%

数量性状(quantitativecharacter)：多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。数量性状亲代极高个体极矮个体AABBA’A’B’B’子1代中等身高AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’数量性状亲代极高个体极矮个体

AABBCCA’A’B’B’C’C’子1代中等身高

AA’BB’CC’子2代总计0’1’2’3’4’5’6’1615201561数量性状的遗传规律正常人肤色的遗传特点子1代、子2代均为中间类型子1代有变异←环境影响子2代变异更广泛←多对基因分离并自由组合+环境影响极白极黑假设三对非连锁基因控制：A和a；B和b；C和cA、B、C：增黑，程度一致a、b、c：增白，程度一致遗传控制群体中性状变异的分布相对性状的差异举例质量性状单基因(一对主基因)不连续显著垂体性侏儒，苯硫脲尝味能力数量性状多基因(多对主基因)连续、正态不显著正常人的身高、体重、血压、智力、肤色多基因遗传的特点：

1、两个极端变异的个体杂交后，子1代都是中间类型，由于受环境因素的影响，子1代也有一定的变异范围。2、两个中间类型的子1代个体杂交后，子2代大部分也是中间类型，多对基因的分离和自由组合及环境因素的影响，变异范围更广泛。3、在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但是大多数个体接近于中间类型，极端变异的个体很少。变异的产生受多基因遗传基础和环境因素的影响。回归现象：数量性状在遗传过程中，子代将向人群的平均值靠拢。第二节多基因遗传病多基因遗传病对人类的危害资料：1、我国大约有20%-25%的人患有各种遗传病。每年出生的儿童中，1.3%有先天性缺陷，其中70~80%是由于遗传因素所致，2、15岁以下死亡的儿童中，40%为各种遗传病所致3、自然流产儿中大约50%是染色体异常引起的。危害———患者、后代、家庭、社会……巨大的物质和精神负担1、易患性(liability)：在多基因遗传病中，由遗传基础和环境因素的共同作用，决定一个个体是否易于患病，称易患性。即个体患多基因遗传病的风险，其变异在群体中呈正态分布。一、易患性与发病阈值2、易感性(susceptibility)：由遗传因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素。在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。健康者患病者3、发病阈值(threshold)：个体患病所需易患性的限度，在一定环境条件下，为患病所需的最低的致病基因数量。多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。易患性的平均值和阈值距离与患病率关系正态分布曲线中

与

关系

由患病率可估计群体的阈值与易患性平均值之间的距离，用标准差做为衡量单位指遗传因素即致病基因对疾病易患性变异的贡献大小,用于衡量多基因遗传病中遗传因素所起作用的大小，用百分率(%)表示。二、遗传度(heritability)一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是100%；一些多基因病中，遗传度可高达70%-80%，其环境因素作用小；而遗传度越低（30-40%），则环境因素的作用越大。遗传度的估算Falconer公式

Xg－一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数Xc－对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数Xr－先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数ag－一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数r－－亲属系数ar－先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的标准差数qg－一般群体发病率qc－对照亲属发病率，Pc－1-qcqr－先证者亲属发病率XgagXrTGR先证者一级亲属的患病率22／669×100％＝3.3％查Falconer表，按群体患病率查得Xg和ag，再根据亲属患病率查得Xr，然后代入公式求出b值。

例题

先天性房间隔缺损在一般群体中的患病率为0.1％，在100个先证者的家系中调查，先证者的一级亲属共有669人(双亲200人，同胞279人，子女190人)，其中有22人发病。b＝Xg—Xragb＝3.090－1.8383.367＝0.372h2＝brh2＝0.3721/2＝0.744

Holzinger公式

CMZ－一卵双生子的同病率CDZ－二卵双生子的同病率发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。例题

对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对单卵双生子中，共同患病的有10对；在40对双卵双生子中，共同患病的有2对。依此来计算单卵双生子的同病率为67％，双卵双生子的同病率为5％。代入上式：

病名群体发病率(%)患者一级亲属发病率(%)男：女遗传率（％）唇裂±腭裂0.1741．676腭裂0.0420．776先天性髋关节脱位0.1-0.240．270先天性幽门狭窄0.3男性先证者2女性先证者105．0

75先天性畸形足0.132．068先天性巨结肠

0.02男性先证者2女性先证者84．0

80脊柱裂0.340．860无脑儿0.540．560先天性心脏病(各型)0.52．8－35精神分裂症0.1-0.54－8180糖尿病(青少年型)0.22－5175原发性高血压4-815－30162冠心病2.571．565支气管哮喘4200．880胃溃疡48137强直性脊柱炎0.2男性先证者7女性先证者20．270某些常见多基因病的遗传率环境因素作用较明显，又称多因子遗传病三、多基因病的遗传特点发病率较高，多为常见病。发病率大多超过1/1000有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者同胞发病率常远低于单基因病(1/2,1/4)，为1-10%近亲婚配时子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗传那样显著。这可能与多基因的累加作用有关有些多基因病的发病率有种族差异患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同随着亲属级别降低，发病风险迅速下降四、多基因遗传病再发风险的估计(一)多基因遗传病的发病风险与遗传率密切相关群体发病率0.1%-1%遗传率70%-80%一级亲属发病率(f)=√群体发病率(P)如：精神分裂症的群体发病率1%，遗传率80%，则患者一级亲属发病率=√1%=10%Edward公式不适合的情况：遗传率>80%or<70%群体发病率>1%or<0.1%例如，原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传度为62％，患者一级亲属的发病率从图中可看出为16%，如果按公式f＝√p，√0.06＝24.5％，这时该公式就不再适用。

（二）多基因病有家族聚集倾向如：唇裂的群体发病率0.17%，患者一级亲属的发病率为4%，二级亲属的发病率为0.7%，三级亲属的发病率为0.3%。随着亲属级别降低，发病风险迅速下降（三）家属中多基因病患者成员越多，再发风险越高。如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险为4%；如生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险为10%。双亲患病数012一般群体发病率（%）遗传率（%）患者同胞数患者同胞数患者同胞数0120120121.01001714112434636567801614818284147525014849151521260.11000.141151626626364800.131041423606162500.11313971115（四）患者病情越重，亲属发病风险越高。

基因的累加效应-因为病情严重的患者必定带有更多的易患基因，其父母也会带有较多的易患基因使易患性更接近阈值。所以，再次生育时的再发风险也相应地增高。单侧唇裂，同胞的发病风险为2.46%单侧唇裂+腭裂，同胞的发病风险为4%双侧唇裂+腭裂，同胞的发病风险为5.6%（五）发病率有性别差异时，发病率低的性别患者的亲属发病风险高

。

先天性幽门狭窄，♂发病率0.5%，♀发病率0.1%。♂患者的儿子发病率5.5%，女儿发病率2.4%；♀患者的儿子发病率19.4%，女儿发病率7.3%。常见的慢性疾病：原发性高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、精神分裂症、哮喘、癫痫；常见先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿、短指或缺指、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、先天性髋脱臼、先天性肾缺乏、先天性巨结肠症等。常见多基因病举例：先天畸形的病因既有遗传因素(单基因、染色体异常)，也有环境因素，还有两者共同的作用，故后者属于多基因遗传。常见多基因病举例：某些先天畸形：大约1-2%的新生儿存在严重的畸形，但多数尚能存活。常见的慢性疾病（1）冠状动脉病（coronaryarterydisease,CAD）：遗传因素如男性、家