基于临床数据的慢性乙肝患者典型证候诊断模型构建

基于临床数据的慢性乙肝患者典型证候诊断模型构建

目前，世界上有4亿多亿肝炎患者（hbv），慢性肝炎（chb）在东南亚、中国和非洲严重流行。中医药以证(证候)为基础、辨证论治为特色,对于慢性乙肝患者的临床个体化诊疗具有积极意义。然而,目前中药治疗慢性乙肝尚缺少严格设计的、大规模的随机双盲、多中心临床研究,其中一个重要原因在于基于经验的证候诊断难以客观化,而缺少证候诊断的临床研究又不足以体现中医特色。因此,慢性乙肝的证候客观化研究成为当务之急。当前的医学研究越来越重视统计和定量模型的使用。近年来多种数据分析方法也被用于中医证候的量化与客观化诊断研究。我们的前期研究发现,临床症状的有效组合有助于慢性胃炎中幽门螺杆菌感染的诊断,特定的症状、体征组合能够在一定程度上反映SARS患者的预后情况以及中西药物的疗效。从特定症状组合出发,还初步发现证候的生物分子网络标志及动态演化特征。因而,通过多种数据分析方法的合理联用,基于数据构建证候的诊断模型不仅必要,而且可能。为此,本研究在较大样本临床调查的基础上,联合采用多种方法对慢性乙肝患者的典型证候特点、有效指标组合进行了分析,并尝试建立慢性乙肝患者两种典型证候的诊断模型。数据和方法1慢性肝炎诊断标准2005年1月—2006年12月,在北京中医药大学东直门医院共采集1004例慢性乙肝患者,患者均签署知情同意书。慢性乙肝诊断标准采用中华医学会病毒性肝炎防治方案,排除慢性重型肝炎和其他肝炎病毒重复感染。所有调查病例均符合下述标准:年龄>18岁,HBVDNA≥105000copies/L,血清HBeAg阳性,丙氨酸转氨酶(ALT)2～10倍于正常值。同时,按照国标《中医病证分类与代码》、行标《中医病证诊断疗效标准》,由两位专家对患者进行辨证。2临床调查和检测指标从中医、西医两个角度,通过分析中国期刊网和PubMed中慢性乙型肝炎的文献,提取20项体征、88项症状,以及舌脉象,并对每例患者进行临床调查。同时,采集每个受试患者的血清并进行以下实验室指标检测:HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb、HBV-DNA、ALT、门冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP),并测量门静脉直径。血清HBsAg/HBsAb、HBeAg/HBeAb采用微粒子酶免疫分析技术(MEIA)测定。3数据分析与模型构建按Flahault等的方法进行样本量估算。采用t检验、Logistic回归、决策树以及贝叶斯网络方法,应用SPSS11.0软件进行统计分析与模型构建。显著性界值为0.05。采用BackwardLogistic回归用于数据分析,其中定量数据予以离散化。采用二分决策树算法构建模型。采用BNPowerConstructor进行贝叶斯网络分析。结果1慢性乙肝患者的证候诊断与观察1004例慢性乙肝患者平均年龄为(35.2±11.5)岁,男性768例(76.5%),女性236例(23.5%)。经统计症状、体征以及舌脉象,发现半数以上的患者表现出以下11项症状与体征:困倦乏力(85.3%)、尿黄(77.8%)、胁肋(肝区)疼痛(75.0%)、口渴(68.5%)、烦躁易怒(61.7%)、胃部满闷(59.5%)、舌红(57.3%)、口苦(56.2%)、食欲不振(53.3%)、面色晦暗(52.6%)、苔白(51.7%)。表明慢性乙肝患者具有较为复杂、广泛的临床表现。患者的证候诊断主要为:肝郁脾虚证366例(36.45%),肝胆湿热证340例(33.86%)。其余的298例(29.68%)患者分别诊断为湿邪困脾证、肝郁气滞证、肝血瘀阻证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证、正虚邪留证。2数据分析与模型构建706例属于肝胆湿热证和肝郁脾虚证的患者中,340例(48.2%)属于肝胆湿热证,366例(51.8%)属于肝郁脾虚证;男性566例(80.2%),女性140例(19.8%);年龄(35.0±11.3)岁。经样本量估算,肝胆湿热证、肝郁脾虚证的样本量符合进一步分析的条件,因此主要针对肝胆湿热证、肝郁脾虚证开展进一步统计分析与模型构建。首先采用t检验对14项实验室指标进行统计分析。肝胆湿热证、肝郁脾虚证两组实验室指标结果,经比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2.1两组意义的症状及指标采用Logistic回归分析分析两组患者的症状、体征与实验室指标。肝胆湿热证赋值为1,肝郁脾虚证赋值为0。结果发现19个具有统计学意义的症状及指标,即巩膜黄染、口苦、食欲不振、尿黄、太息、淡红舌、舌有齿痕、苔白、苔腻、脉细、目赤、盗汗、两目干涩、肠鸣、尿频而清、肝区叩击痛、HBeAg、ALT、GGT。两组之间差异最为显著的症状为巩膜黄染、口苦、淡红舌、舌有齿痕以及苔白(P<0.001)。运用该Logistic回归模型,依据706例患者的症状表现、实验室指标进行辨证,结果536例患者被准确判断,诊断准确率为75.92%。2.2肝郁质、肝郁脾模型在Logistic回归获得的19个指标的基础上,我们进一步采用决策树分析方法构建诊断模型。为增加临床使用的可操作性,我们将决策树的分支数目限定为8。结果如图1显示,在决策树模型的19个指标中,苔白、淡红舌、巩膜黄染、ALT、两目干涩、HBeAg等6项最为重要。该模型用于诊断的步骤如下:首先,检查患者有无苔白的表现,“苔白<0.5”指的是如无该症状表现,则检查左侧的子树所包含的症状;否则检查右侧子树所包含的症状。即对于无苔白表现的患者,进一步观察是否有淡红舌;有苔白的患者,进一步观察是否有巩膜黄染。由此可判别每一患者肝郁脾虚、肝胆湿热的证候特征。经检验,按照该决策树模型对所有706例患者进行证候诊断,结果525例患者被正确诊断出了肝胆湿热证、肝郁脾虚证,诊断准确率为74.36%。进而,我们还对该模型每一分岔处的症状均用其他症状进行替代,逐一检验模型的性能,结果表明图1的决策树模型在19个指标所能组成的模型中为最优。同时,我们还分析了决策树模型、Logistic回归模型中的指标在肝胆湿热证、肝郁脾虚证两组患者中的出现率,结果见表1。2.3证候及证候变化基于Logistic回归所获得的19个指标,我们又采用贝叶斯网络的方法进行分析,较为直观地考察变量之间的概率关系。其中连续变量如HbeAg、GGT和ALT进行了离散化处理。结果与证候密切相关的症状主要为苔白、淡红舌、尿黄、口苦。其次为巩膜黄染、食欲不振、ALT与HBeAg。这一结果与决策树模型基本一致。logistic回归、决策树和贝叶斯网络3种临床证候在诊断中的作用慢性乙肝患者具有复杂的临床表现,这是中医辨证论治的观察学基础。本文通过临床调查发现,肝郁脾虚、肝胆湿热是慢性乙肝患者的两个主要证型。进而采用Logistic回归、决策树和贝叶斯网络方法,建立并比较了慢性乙肝患者肝郁脾虚证、肝胆湿热证的诊断模型。Logistic回归分析结果提示巩膜黄染、口苦、淡红舌、舌有齿痕、苔白5种症状对于区分两证的统计显著性最为明显(P<0.001),这一结果与贝叶斯网络分析结果接近,其原因在于Logistic回归和贝叶斯网络分析在处理变量间关系的方法上较为一致。而在决策树模型中,上述症状只有巩膜黄染、淡红舌、苔白三者被选取。如表1所示,这3种症状在肝胆湿热证、肝郁脾虚证患者中的出现率具有明显区别,因此决策树模型选取这3种症状并置于根部,具有一定的合理性。而口苦、舌有齿痕这两种症状的出现率在两证患者中较为接近,因而在决策树模型中被排除。Logistic回归、决策树联用的方法也被证明能够有效地用于现代医学诊断。在本研究中,Logistic回归模型与决策树模型对于两种证候的诊断准确率基本一致(Logistic回归模型为75.92%;决策树模型为74.36%),然而Logistic回归模型中采用了19个指标,而决策树模型只采用了6个指标,更为简洁。另外,决策树是一种非参数方法,其模型的表现形式更易于理解、更为实用,也便于临床证候诊断时的实际操作(图1)。Logistic回归、决策树和贝叶斯网络3种方法均提示中医独特的舌诊在慢性乙肝辨证中具有重要意义。同时,巩膜黄染、口苦和舌有齿痕等症状在不同诊断模型中,对于肝胆湿热证、肝郁脾虚证两证的鉴别诊断均具有较好作用,这与中医学辨证经验较为一致。本研究还发现,虽然两证患者的实验室检查指标无显著性差异,然而与中医的一些特定症状组合在一起,便可具有辨证的价值。例如,3种模型中均有ALT与HbeAg2项指标。有报道显示,这两项指标也能够有效地用于判断中药的药效,例如中药与α干扰素联合使用能够显著增加HBsAg、HbeAg和HBVDNA的逆转率。近期研究也发现慢性乙肝患者肝郁脾虚证等不同证型与患者血清HBV-DNA及PBMCs中HBV-DNA感染之间有一定关系,中医辨证治疗则可以降低肝炎的ALT活性并防止炎症进展。因此,探索一些现代实验室指标的辨证意义,并理解其与传统症状之间的组合关系,是拓展证候客观化研究的一个新思路。总之,本研究初步构建了一个